【述评】局部进展期胃癌的精准淋巴结清扫
作者：梁寒
摘要
基于随机对照临床研究结果，D2淋巴结清扫在全球范围被推荐为标准术式。但是针对不同分期病例的精准淋巴结清扫范围仍未达成共识。不同分期胃癌要求的淋巴结清扫数不同，淋巴结清扫数目越多，患者预后越好，阴性淋巴结数可以作为预测患者预后的指标之一。淋巴结外软组织转移是影响患者预后的重要指标，应该与N分期结合纳入TNM分期系统。非大弯侧近端进展期胃癌采取标准根治术时不推荐切脾。肠系膜上静脉旁淋巴结(No.14v)在Ⅲ期胃癌中的转移率为20％左右，D2加No.14v清扫可能改善发生No.6淋巴结转移的远端胃癌患者的疗效。局部进展期胃癌(T2b~T3、N1-2)不推荐预防性腹主动脉旁淋巴结清扫(PAND)，但是对于T4和(或)N3(ⅢB和ⅢC)病例是否能从D2联合PAND中获益，尚缺乏循证医学证据。手术质量是提高胃癌患者预后的重要因素，基于欧美和国内的经验，专科化是迅速提高胃癌手术质量和胃癌患者疗效的有效方法。
精准医学(precision medicine)的原义是以个体化卫生保健为目的的医学模式，基于患者遗传内容背景的诊断检测而选择理想的治疗方案。具体到胃癌，就是根据个体患者不同的基因亚型，选择合理的手术及药物治疗方案。2014年发表于《Nature》的研究，根据癌症基因组图谱计划，将胃癌分成4种基因亚型[1]。虽然为胃癌的精准治疗指出了方向，但是距临床实施，还有漫长的路途。局部进展期胃癌的标准淋巴结清扫范围在东西方存在争议。但是随着荷兰临床研究15年随访结果的发表，D2作为标准术式获得了全球的共识。基于JCOG9501[2]的阴性结果，日本胃癌诊治指南也摒弃了将D2联合腹主动脉旁淋巴结清扫(para-aortic lymph node dissection，PAND)作为常规胃癌根治术式的做法。但是，对于不同分期病例的精准淋巴结清扫范围，在东西方的指南中并未涉及，很多疑问并无定论。
一、不同分期胃癌病例的合理淋巴结清扫数目
1997年发表的第5版UICC/AJCC胃癌分期，建议每个病例至少检出15枚淋巴结以满足分期要求[3]。至第7版UICC/AJCC胃癌TNM分期，又特别规定淋巴结清扫的标本应该至少包括16枚或更多的淋巴结以满足组织学检查。而对于N3b期病例而言，至少检出16枚转移的淋巴结才能确定诊断[4]。由于第5和第6版以前的UICC/AJCC TNM分期均采用欧美病例随访数据，而来自美国的3 814例手术病例中位淋巴结检出数仅为8枚[5]。证明，欧美胃癌手术的大多数病例不能满足TNM分期的最低要求。Smith等[5]报道，无论手术质量如何，淋巴结清扫(检出)数目是决定病理分期准确性及预测患者预后的重要指标：清扫(检出)40枚以上淋巴结的病例可以获得理想的预后；对于T1-3N0-1的病例而言，每额外多清扫(检出)10枚淋巴结，可以提高5.7%～10.9％的5年生存率。最近一项美国胃癌协作组2000—2012年7个中心纳入742例胃癌病例的研究结果显示，其中的485例(65%)清扫(检出)≥16枚淋巴结，其余病例淋巴结清扫(检出)数< 15枚；对于ⅠA-ⅢA (10年生存率：74％和57%，P= 0.023)以及N0-2的患者(10年生存率：72％和55%，P= 0.023)病例而言，前者可以显著提高患者的远期生存率[6]。来自德国的1 654例多中心研究显示，清扫25枚以上淋巴结是影响Ⅱ期胃癌患者预后的独立因素[7]。
我们分析了497例采取根治手术且术后淋巴结阴性的胃癌病例，结果发现，检出15枚以上淋巴结患者的预后显著优于不足15枚者；对于T2-4的病例而言，检出11~15枚淋巴结患者的远期预后显著优于仅检出4~10枚和1~3枚者；检出淋巴结不足15枚者更容易发生局部或腹膜转移[8]。提示，即使病理检查没有淋巴结转移的胃癌患者，根据检出的阴性淋巴结数目仍可以预测患者的预后，故建议至少清扫15枚以上淋巴结以提高患者的预后。我们的另一项研究结果提示，对于没有淋巴结转移的T3期胃癌患者而言，如果能够检出25枚以上淋巴结，可以显著提高患者的远期预后(P= 0.019)[9]。而对于没有淋巴结转移的低分化及未分化胃癌患者而言，如果能够清扫21~30枚淋巴结，则可以显著延长患者的生存[10]。我们的研究还发现，对N3期患者实施至少清扫30枚以上淋巴结的标准D2联合PAND术，可以改善其预后[11]。
归纳上述研究结果：首先，清扫(检出)淋巴结越多，患者预后越好，这可能意味着患者接受了更广泛的淋巴结清扫手术。其次，检出的淋巴结越多不仅意味着术中清扫淋巴结多，还意味着病理检出手术标本的淋巴结数多。最新发表的来自美国斯隆凯特琳纪念肿瘤中心(MSKCC)的研究显示，采取离体标本的淋巴结分拣(ex vivo dissection，EVD)可以明显增加淋巴结的检出数目(30枚比21枚，P< 0.000 1)；28％未经过EVD的病例未能达到15枚淋巴结的要求，而采取EVD的病例仅有5％的标本未达标[12]。最后，分期偏移可能是影响患者预后的主要因素之一。我们的研究显示，随着检出阴性淋巴结数目的增加，淋巴结的转移率呈下降趋势[13]。
二、淋巴结外软组织转移仍未纳入TNM分期系统
所谓淋巴结外软组织转移(extranodal metastasis，EM或extranodal extension，ENE)是指游离于原发灶或区域淋巴结以外的癌细胞，常规病理检查时可以发现有10%～20％的病例存在EM[14]。根据第5版UICC/AJCC TNM分期，如果EM结节具有淋巴结样光滑的轮廓，应该视同淋巴结转移，否则应视为原发瘤[15]。Etoh等[16]报道，在1 023例胃癌病例中发现146例EM (14.3%)，大约占检出淋巴结的3% (1 060/35 811)。EM往往提示肿瘤瘤体大，呈浸润生长和未分化的病理类型，有淋巴结、腹膜和肝转移，并伴淋巴管和血管累犯。EM是影响患者预后的独立因素，应该包括在TNM分期系统中。来自韩国的报道探讨了早期胃癌ENE与患者预后的关系：存在ENE的早期胃癌患者5年生存率为48.1%，无ENE的早期胃癌患者5年生存率为78.2% (P < 0.001)；分层分析后发现：T1期存在ENE患者的5年生存率为75.0%，而没有ENE者则为96.9% (P<0.001)，提示ENE与T1期早期胃癌患者的5年不良预后有关[17]。
我们的早期研究结果显示，276例手术标本中，发现存在EM者58例(21%)，与没有EM的患者比较，存在EM患者的2、3、5年生存率显著降低(24.1%、15.5％和8％比71.2%、55.4％和45.1%，P= 0.000)[18]。最近，我们基于EM的状态(EM0为无EM, EM1为1处EM, EM2为2处及以上EM)，与TNM的N分期结合形成pEN分期。在比较了第7版UICC/AJCC TNM N分期后发现，pEN分期能够更精细地预测患者的预后。
EM与肿瘤的侵袭密切相关，是预测早期和进展期胃癌预后的独立因素，也是预测发生远处转移，特别是腹膜播散的敏感指标。根据患者EM状态可以为患者制定个体化的术后辅助治疗(静脉化疗、腹腔化疗)方案。作为一个重要的预后指标，应该根据手术标本中EM的数目与N分期整合以精确评估预后。
三、非大弯侧近端胃癌保留脾脏还是切除脾脏
发生于胃近端大弯侧或后壁的进展期胃癌，脾门淋巴结(No.10)转移率较高，肿瘤细胞主要沿胃后动脉、脾动脉、胃短动脉以及脾胃韧带血管的淋巴路径转移的[20]。来自日本的报道显示，肿瘤位于胃大弯、pN3以及No.11d淋巴结转移是No.10淋巴结转移的高危因素，No.10淋巴结转移概率与No.1sb、No.9以及No.11p相似，No.10组淋巴结清扫的临床价值(治疗指数)等同于No.9、No.11p和No.11d[21]。来自国内的研究显示，切脾组与保脾组患者的5年生存率分别是30.0％和19.7%(P < 0.05)[22]。由于脾切除是影响患者预后的独立因素，因此建议，对T3期淋巴结阳性的近端胃癌，应切脾以彻底清扫No.10组淋巴结。然而，一项包括了12项研究共计2 628例胃癌病例的Meta分析结果显示，胃癌根治联合脾切除增加了手术风险，且不能改善患者的预后[23]。
2015年6月，在巴西圣保罗召开的第11届世界胃癌大会期间，Sano等[24]报告了日本JCOG0110研究的远期随访结果：正如预期，非大弯侧近端进展期胃癌根治手术时，切脾不但增加了围手术期感染相关并发症，也不能提高患者的远期生存。Sano等[24]还建议，即使是胃大弯侧的进展期胃癌，如果术中没有发现脾胃韧带有明确的转移淋巴结，也可以采取保留脾脏的脾门No.10淋巴结清扫术。
四、肠系膜上静脉旁淋巴结清扫是否可改善远端进展期胃癌患者远期生存
第3版日本胃癌诊治指南将肠系膜上静脉根部淋巴结(No.14v)归为M1，不作为D2清扫范围。但是有关No.14v清扫的争议从未停止。日本胃癌指南也建议，如果No.6淋巴结有转移，同时清扫No.14v可能会使患者生存获益。来自韩国的回顾性研究提示，No.14v淋巴结转移和病理Ⅳ期是影响患者预后的独立因素[25]。但是该研究未进行分层分析。另外，由于韩国早期胃癌比例超过50%，因此，该研究No.14v转移率仅有6.6%。临床实践中，上述部位淋巴结转移的概率并不低，天津医科大学肿瘤医院回顾性研究显示，胃远端癌No.14v淋巴结转移率为18.3%～19.4%[26,27]。
在2015年6月巴西圣保罗第11届世界胃癌大会期间，我们报告了2003—2011年在天津肿瘤医院接受手术治疗的远端进展期胃癌临床分析结果：将符合入组条件的920例分成单纯D2手术组(667例)和接受D2加No.14v淋巴结清扫组(243例)，其中清扫No.14v淋巴结的243例中有45例发生转移；发现No.14v淋巴结转移与病理分期关系密切，即Ⅰ、Ⅱ期病例中没有发现No.14v淋巴结转移者，Ⅲa期病例No.14v淋巴结转移率为9.4%，Ⅲb、Ⅲc及Ⅳ期病例中No.14v淋巴结转移率分别为20.5%、32.2％和66.8%。如果仅统计Ⅲ期病例，则No.14v的转移率高达28.8%。最近我们初步统计了2003—2015年D2加No.14v清扫的577例患者的病理资料，同样发现Ⅰ期(55例)和Ⅱ期(175例)患者未发生No.14v转移，而Ⅲ期病例(262例)No.14v淋巴结转移率为21.6%。生存分析显示，Ⅲb及Ⅲc期患者进行No.14v淋巴结清扫可以显著提高患者的5年生存率。徐克锋等[28]报道，采取端粒酶活性检测，对常规苏木精-伊红染色检测无淋巴结转移的No.14v淋巴结进行检测，44例中13例存在微转移(29.5%)。因此，D2加No.14v淋巴结预防性清扫可以清除No.14v已经存在的微转移癌灶，阻断其向相邻的腹膜后淋巴结转移。此外，对于已经发生No.6淋巴结转移的病例而言，同时进行No.14v淋巴结清扫，可以使No.6淋巴结的清扫更彻底(等同于扩大的No.6淋巴结清扫)。因为对某些患者而言，由于常见的解剖变异，No.6淋巴结的确切界限模糊不清。因此，如果幽门下组(No.6)淋巴结已经发生转移，花费一定时间进行No.14v淋巴结清扫可能会提高治疗效果。第3版日本胃癌诊治指南也在胃癌扩大淋巴结清扫的章节做了下列描述：当肿瘤明显转移至No.6组淋巴结时，包括No.14v淋巴结在内的D2手术(D2加No.14v)可能使患者获益[29]。根据我们此前的回顾性研究结果，我们注册了国内多中心、前瞻性临床研究(ClinicalTrials.gov NCT02272894)，期待在不久的将来可以获得预期结果。
五、腹主动脉旁淋巴结清扫是否能够改善局部进展期胃癌患者的预后
JCOG9501研究结果证实，扩大的淋巴结清扫与标准D2比较，不能提高患者的5年生存率率[2]。因此，即使在推崇手术至上的日本，也摈弃了D2联合PAND的术式。第3版日本胃癌诊治指南将腹主动脉旁淋巴结(No.16a2和No.16b1)转移归为M1，不包括在标准的D2淋巴结清扫范围内。但是自从JCOG9501研究结果的问世，其设计的缺陷及某些研究结果的矛盾为胃癌外科学者所诟病。例如：入组病例均选择临床诊断没有腹主动脉旁淋巴结转移或可疑转移病例，入组时临床诊断有淋巴结转移病例占全部的83.7% (D2组)和83.8%(D2联合PAND)，而术后病理确诊的淋巴结转移率分别只有为70.0％和63.1%；研究排除了Borrmann Ⅳ型胃癌；两组的中位阳性淋巴结数仅有3枚(D2)和2枚(D2联合PAND)；病理分期中包含了50.9％和56.3％的T2b以下的病例，术后病理报告腹主动脉旁淋巴结转移率只有8%；没有进行分层分析，比较各期胃癌术后生存率。而文献报道，局部进展期胃癌腹主动脉旁淋巴结的转移率胃为18%～40%[30,31]。Natsugoe等[32]甚至报道腹主动脉旁淋巴结的微转移可高达64%。
我们回顾性分析了174例采取D2联合PAND患者的临床病理资料：淋巴结转移率为71.3%，中位淋巴结转移数7(1~60)枚／例，从No.16共清扫淋巴结594枚，平均2(1～ 15)枚／例，腹主动脉旁淋巴结转移率为27%；BorrmannⅣ型胃癌腹主动脉旁淋巴结的转移率高达47.1%；T1-3期病例腹主动脉旁淋巴结转移率只有16.1%，而T4a和T4b期病例腹主动脉旁淋巴结转移率高到29.4%；另外，N2和N3期病例的腹主动脉旁淋巴结转移率显著高于N0和N1期者(45.2%和6.2%)；No.9淋巴结转移状态是预测腹主动脉旁淋巴结转移的独立因素[33]。最近，我们对N3期胃癌D2联合PAND对患者预后的影响进行了回顾分析，结果发现，D2联合PAND与D2和D1比较，可以显著提高患者的5年生存率(26.9％比16.6％和7.7% ，P= 0.015)[34]。基于我们自己的数据和文献报道，我们认为：(1)当肿瘤位于胃远端，腹主动脉旁淋巴结转移的可能性较低(17.9%)；当肿瘤位于胃上1/3或侵犯2个分区时，腹主动脉旁淋巴结转移率升高至30%。(2)与Borrmann Ⅰ和Ⅱ型胃癌腹主动脉旁淋巴结转移率的13.8％比较，BorrmannⅢ或Ⅳ型胃癌腹主动脉旁淋巴结转移率明显升高(31.1％和41.4%)。(3)腹主动脉旁淋巴结的转移率与N分期正相关：N1、N2、N3a和N3b病例腹主动脉旁淋巴结转移率分别为16.1%、23.3%、44.1％和69.0%。N分期及胃周淋巴结状态是预测腹主动脉旁淋巴结转移的独立因素，据此可以筛选出可能从PAND中获益的腹主动脉旁淋巴结转移高危病例[34]。因此我们认为，对于T4期以及N3期局部进展期胃癌，施行D2联合PAND可以提高患者的远期生存率。
Sasako教授在第11届世界胃癌大会上就PAND适应证问题做专题演讲，根据JCOG0001[35]和JCOG0404[36]的研究结果，对于临床诊断为腹主动脉旁淋巴结转移、或腹腔干周围有融合淋巴结但没有腹主动脉旁淋巴结转移的病例，在进行术前强化化疗的前提下，可以采取PAND；腹主动脉旁淋巴结转移局限于No.16a2和No.16b1、或N2有融合转移的淋巴结同时没有腹主动脉旁淋巴结转移的病例，是采取PAND的绝对指征；食管胃结合部腺癌SiewertⅡ、Ⅲ型是PAND的相对指征。
六、精准淋巴结清扫的质量控制
目前，欧洲、美国和亚洲的局部进展期胃癌的治疗模式泾渭分明。欧洲是术前化疗-手术-术后化疗；美国是手术后放疗-化疗；以中日韩为代表的亚洲是手术-双药或单药化疗。造成这种局面是有历史及现实原因的。首先，中日韩同处东亚胃癌高发地区，以日本为代表的胃癌根治淋巴结清扫技术成熟，手术死亡率控制在1％以下；欧美是胃癌发病率低的地区，每个单位、每个外科医生的手术经验有限，胃癌标准手术(D2)手术死亡率在10％左右[37,38]。且绝大多数外科医生不能完成标准D2手术。因此，围手术期综合治疗(术前化疗和术后放疗)尤为重要。
Mahar等[39]报道了有关医疗机构和外科医生因素对胃癌手术质量影响的系统回顾。研究涉及28项研究的202 054例患者，结论是：医院和外科医生因素影响胃癌手术效果；经由高手术量的医院和医生手术的患者，手术相关死亡率低；增加外科医生的经验(培训、年资及手术量)，胃癌患者的5年生存率可以得到改善。'低手术量的临界值为≤ 13例／年，不同年资的医生，学习曲线需要连续完成23~35例手术。来自美国214家医院的数据也支持上述结论[40]。我们自己的研究提示，由胃癌专科医生手术的胃癌患者，5年生存率明显优于非胃癌专科医生手术的患者(50.7％比37.2% ，P = 0.001)[41]。Coupland等[42]报道了2004—2008年英国基于人口的研究：在年手术量80例以上的医院接受手术的胃癌患者，病死率显著低于年手术量低于20例医疗机构手术的患者。这一结果支持在英国进一步推行专科化工作。Dikken等[43]分析了来自荷兰、瑞典、丹麦和英国的数据，结果显示，增加医院的手术量(至少每年41例，与每年1~10例比较)可以降低胃癌患者的手术风险。欧美的经验以及我们自己的数据支持由医疗管理部门制定相关政策，建立专科及准入制度。我国卫计委前身国家卫生部于2013年12月在北京召集了全国13个省市部分肿瘤专科医院的院长及胃肠外科学术带头人，共同研讨胃癌专科化政策的制定，笔者也受邀参加。与会专家一致建议，年胃癌手术量50例以上、既往3年收治乐150例胃癌的医院，同时具备相关人员和设备，可以获得收治胃癌的许可。我国每年新诊断胃癌46万[44]。以此计算，如果在全国范围批准200家具有胃癌诊治资质的医院，平均每个省市有6家医院，每家医院平均每年可以收治2 300例胃癌。这样就可以迅速提高患者的手术质量及胃癌患者的预后。
七、结语
不同分期胃癌达到根治所要求的淋巴结清扫数不同，原则上淋巴结清扫数目越多，患者预后越好，阴性淋巴结数可以作为预测患者预后的指标之一。淋巴结外软组织转移在进展期胃癌中常见，应该与N分期结合纳入TNM分期系统。非大弯侧近端进展期胃癌采取标准根治术时不推荐切脾。D2加No.14v清扫可能改善发生No.6淋巴结转移的远端胃癌患者的疗效。局部进展期胃癌(T2b-3、N1-2)不推荐预防性PAND，但是对于T4和(或)N3 (ⅢB和ⅢC)病例是否能从D2联合PAND中获益，尚缺乏循证医学证据。手术质量至关重要，专科化及准入制度可能是迅速提高胃癌手术质量和胃癌患者疗效的有效方法。
参考文献(略)