放射性粒子近距离精准与消融治疗肿瘤

1.前言

放射治疗是肿瘤治疗三大手段之一，随着现代影像技术技术进步、人工智能的应用，放射治疗作用日益提高，尤其是立体定向放射治疗（Stereotactic body radiotherapy，SBRT或）和近距离治疗技术进步，在许多早期肿瘤、小肿瘤和复发难治肿瘤治疗中显示了非常好的局部控制疗效。

放射治疗包括外照射和内照射两种。外照射又称远距离照射（希腊文为Teletherapy），内照射又称近距离治疗（希腊文为Brachytherapy，BT）。近距离治疗包括：腔内（Intracavitary irradiation）、管内（Intraluminal irradiation）、组织间（Interstitial irradiation）、术中（Intraoperation irradiation）和表面施源器照射（Surface application irradiation） 5 种主要治疗模式。其中高剂量率后装近距离治疗（High-dose-rate BT，HDR-BT）和低剂量率组织间永久插植治疗（Low-dose-rate BT，LDR-BT）临床应用最为普遍。

近距离是最经典的放射治疗手段之一，具有局部剂量高、周围正常组织损伤小的优点。随着影像引导技术出现、3D 打印个体化模板研发成功，近距离治疗全身治疗计划系统的应用，近距离治疗精度大幅度提升，适应症明显扩大。术前计划可以通过术中3D打印个体化模板辅助得以很好的实施，临床疗效达到消融治疗的目的。2019 年王俊杰教授首次提出立体定向近距离消融（Stereotactic ablation brachytherapy，SABT）的概念，并将SABT 分为两类：高剂量率-SABT 和低剂量率-SABT(H-SABT 和L-SABT)。 HSABT是指高剂量率后装近距离消融治疗，L-SABT 是指低剂量率近距离消融治疗，也就是临床常用的放射性粒子植入治疗（简称粒子植入）。SABT 具有：①影像引导，精确性高；②大分割照射，疗程短；③可达到消融治疗效果；④治疗肿瘤的同时，器官功能得到保留。目前立体定向近距离消融治疗逐渐形成了独立的技术体系，未来必将在肿瘤治疗领域伴有越来越重要的作用。

2. 近距离治疗技术特点

(1) 影像引导

近距离治疗有100 多年历史，尤其是HDR 后装技术出现后，确立了其在肿瘤治疗领域中的地位。后装近距离治疗的原理是将放射源储存在容器内，通过远程控制系统控制其进出，医生和物理师确定肿瘤靶区处方剂量和靶区驻留时间后，放射源通过施源器运输到肿瘤靶区对肿瘤进行照射，照射后放射源退回到储存器内。后装近距离治疗防护非常安全，患者和医护人员不接受或很少接受射线照射。

上个世纪80 年代，125I 和103Pd 两个放射性颗粒籽颗源研发成功，影像引导技术进步和计算机计划系统的出现，使LDR 技术得到迅速发展。影像引导包括超声、CT 和MRI。超声引导最早应用于前列腺癌、乳腺癌近距离治疗，其中早期前列腺癌近距离治疗疗效可与外照射、外科相媲美。影像引导技术应用于近距离治疗，远早于外照射。2002年王俊杰教授将超声和CT 引导技术全面引入LDR-BT 领域，大大扩展了LDR 应用范畴和精度。超声引导技术主要应用于：浅表淋巴结转移癌、局部晚期胰腺癌粒子植入治疗，CT 引导技术主要应用于头颈部复发癌、胸部复发肿瘤、肾上腺转移癌、盆腔和脊柱复发/转移癌粒子植入治疗。超声引导有如下优点：①经皮引导，方便快捷；②实时成像，可以避开危及器官，安全性较高；③多普勒功能，可明确血管与肿瘤的关系。

缺点：①二维成像，精度不够；②含气器官、骨结构等解剖结构干扰，应用范围受限。

CT 引导优点：①精度高：CT 扫描成像分辨率高，再加上增强扫描，可以大大提高肿瘤与周围正常组织的分辨率；②实时扫描监测：术中根据需要可进行实时CT 扫描，了解穿刺针的位置、深度和角度，达不到术前设计计划要求时，可及时调整针的位置；③方便患者体位固定：利用CT 模拟定位机上的平面床板、激光定位灯和体位固定装置，确保粒子植入过程中患者体位相对固定，减少穿刺过程中体位变化；④术后剂量学验证：粒子植入术后即刻CT 扫描， 将图像传送到计划系统，行术后剂量学评估和验证。CT 引导技术仍存在不足：①患者体位变化：术中由于患者体位、肿瘤运动和术中出血等原因，均可导致剂量很难达到术前设计要求；②患者反复多次CT 扫描，增加患者曝光量；③对医生要求高：穿刺技术需要经过长期、系统培养和培训，才能掌握穿，部利于技术普及和推广；④术后剂量评估偏差较大。由于以上原因，导致术后剂量无法达到术前计划要求，疗效大打折扣。

（2）平面模板技术

近距离治疗在乳腺癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌和皮肤癌治疗中疗效十分肯定。这些部位适合平面模板技术，配合影像引导，在三维空间上实现靶区剂量高度适形，确保了治疗疗效。但是，人体其他部位，如头颈部、胸部、腹部、盆腔和脊柱肿瘤，解剖结构与体表轮廓变异性较大、肿瘤周围危及器官丰富，粒子针无法平行插植，进而导致以上部位肿瘤无法实施近距离治疗。

3D 打印是一种物体堆积成型技术，通过计算机设计和规划，3D 打印机打印出个性化产品，满足个体化需求。3D 打印技术目前在医学领域已经得到广泛应用，如神经外科、口腔颌面外科和骨科等。术前通过采集影像学数据，3D 打印机打印出具有支撑作用的内植物，与人体解剖结构精细化嵌合，真正做到个体化、精准化治疗。近年来也有学者利用3D 打印技术模拟手术切除范围，指导疑难手术，包括规避术中出血、神经损伤等。

2012 年北京大学口腔医院张建国教授发表文章首次将3D 打印个体化模版应用到头颈部肿瘤放射性粒子植入治疗。2015 年北京大学第三医院率先将3D 打印个体化坐标模板应用到体部肿瘤放射性粒子植入治疗，并通过术前计算机模拟，设计出具有粒子针穿刺路径、深度和角度的信息化模板，同时在模板上建立坐标系，解决模板与人体贴合的难题。通过一系列技术改进，术前计划可得到完美实施，粒子治疗精度进一步提高，粒子治疗成为可计划、可优化和可评估的标准化技术，极大地促进了放射性粒子消融技术的发展。

3.近距离治疗放射生物学理论

常规放疗是采用分次照射模式，通过累积剂量达到指定目标实现肿瘤细胞杀伤，一般需要4～6 周完成，总剂量60～70Gy，因此，照射过程中肿瘤细胞可发生再修复（Repair）、再氧合（Reoxygen）、再分布（Redistribution）和再群体化（Repopulation）。

传统放射生物学将这4 个因素，定义为4R 理论，其中，细胞周期再分布和再氧合是增加射线对抗肿瘤杀伤，有利于提高疗效，而肿瘤细胞再修复和再群体化是抗拒射线作用，增加了射线对肿瘤细胞杀伤的难度，因此，在4R 当中，有2 个因素是有利因素，2 个因素是不利因素。如何利用4R 理论增加放射治疗敏感性，或者增加正常组织的辐射抗性，就是后来放射增敏剂和防护剂提出的理论基础。由于生物学4R 因素的影响，导致射线对肿瘤细胞杀伤的敏感程度产生差异，进而对治疗疗效产生不同程度的影响。这样基本解释了在常规照射条件下，有的肿瘤敏感，如淋巴瘤、睾丸精原细胞瘤、小细胞肺癌等，有的肿瘤不敏感，如肉瘤、肾癌、黑色素瘤等，导致放射治疗在这些肿瘤治疗疗效大打折扣。

由于放射性125I 粒子半衰期60 天，持续释放低能伽玛射线，180 天完成98%剂量衰减，累积剂量可达140～180Gy，因此，细胞周期再分布已经没有时间，再群体化发生几率也大大降低，或者即使发生了，也对射线作用无法产生重要影响，肿瘤细胞被完全毁损，达到消融治疗目的。因此，4R 理论在近距离治疗中的作用与影响与外照射的作用机制有本质的区别。

4.肿瘤消融治疗概念提出

1997 年北美放射学会首次提出肿瘤消融治疗（Ablation therapy）概念，定义为直接将化学物质或者热能作用于单个或者多个肿瘤，以根除或毁损实质性肿瘤，其目的是将该技术与静脉、动脉或者口服药物治疗加以区别。消融治疗包括：物理消融和化学消融两大类。其中物理消融包括：射频消融、微波消融、冷冻消融、超声聚焦消融和激光消融5 类。化学消融包括：无水酒精消融、醋酸消融等。

(1) 消融治疗基本原理

物理消融治疗主要是指热消融，基本原理是通过局部加温，使温度上升到60～100℃时，导致肿瘤细胞凝固坏死、因此，热消融克服了传统放射治疗肿瘤敏感或不敏感的缺点， 大大提高了肿瘤的杀伤效力， 目前临床应用的主要技术包括： 射频消融（Radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（Microwave ablation，MWA）、高强度超声聚焦消融（High intensity focused ultrasound，HIFU）和冷消融（Cryoablation，CA）也称为冷冻手术（Cryosurgery）或者低温外科（Cryotherapy），消融技术在肺癌、肝癌治疗中显示了非常好的疗效，具有微创、器官保留的优点，是临床外科技术最好的补充和发展。

(2) 消融治疗特点

消融治疗有别与传统外科、放疗等技术，是新兴肿瘤微创治疗手段，它克服了传统外科禁忌，扩展了肿瘤根治范畴，尤其是外科认为无法手术切除的肿瘤，通过消融技术可以达到根治与治愈的目的。消融治疗是肿瘤治疗领域的重大突破，极大程度丰富和共发展了肿瘤综合治疗手段。

(3) 影像引导技术

消融治疗需要在影像引导下进行，包括超声、CT 和MRI，目前临床常用的引导技术主要是超声和CT。MRI 技术因受各种辅助设备和材料等因素限制尚不能全面普及。超声引导主要用于肝癌消融治疗。CT 引导主要用于肺癌、胰腺癌、肾上腺、肾癌、脊柱转移癌等实体肿瘤消融治疗，尤其肺癌消融治疗。

5. 近距离治疗与消融

2002 年美国西南肿瘤中心Timmerman 教授提出立体定向放疗（Stereotactic bodyradiotherapy，SBRT）概念，他是最早提出体部立体定向放射治疗的专家。通过大剂量、短疗程照射对肿瘤实现精确打击，取得外科切除式的疗效。2010 年Loo 教授提出提出立体定向体部消融（Stereotactic ablation body radiotherapy，SABR）的概念，将SBRT 纳入了消融范畴。SBRT 原理与射频消融治疗（RFA）完全不同，因此，许多放疗专家并不认同这样的定义。目前两个概念都在使用，但是内容区分并不十分清楚。SABR 技术在肺癌、肝癌和胰腺癌治疗中，证明了消融式的疗效，开启放射外科消融治疗的全新时代。而BT 能否实现消融治疗效果或者也能够达到消融治疗的目标，经过中国学者近20年的努力，已经奠定了近距离消融治疗的理论和实践基础。2019 年北京大学第三医院王俊杰教授正式提出立体定向近距离消融（Stereotactic ablation brachytherapy，SABT）的概念，同时将SABT 分为两类：H-SABT 和L-SABT。 H-SABT 是指高剂量率后装近距离消融，L-SABT 是指低剂量率近距离消融，低剂量率近距离消融就是我们临床常用的放射性粒子植入治疗。H-SABT 与立体定向放疗相似，而L-SABT 更接近介入消融治疗。

将近距离治疗纳入消融领域，极大丰富和发展了消融治疗的内涵，并与立体定向放射消融相呼应，将近距离治疗上升到一个全新的高度，必将进一步促进近距离事业发展。

近距离消融治疗的特点：

（1）大分割，短疗程

常规放射治疗每周5 次，每次180～200cGy，5～7 周完成，而HDR-BT 和LDR-BT两种技术治疗周期较短。过去HDR-BT 一般2～6 次，1～3 周完成，目前越来越多研究证明1 次或者1～2 次，治疗时间大大缩短。LDR-BT 治疗一次完成。HDR-BT 和LDRBT两种技术克服了传统外照射周期长、分次剂量低的缺点。通过提高单次剂量、缩短治疗周期，避免其他放射生物学因素影响，大大提高了肿瘤治疗的疗效。

（2）3D 打印个体化模板辅助CT 引导

目前HDR-BT 和LDR-BT 两种技术均实现了影像引导。影像引导将HDR-BT 施源器、LDR-BT 放射源精准的放置到目标区域，通过术中剂量优化，得到术前处方剂量要求，由于剂量足够高，实现对肿瘤完全毁损，定点清除，起到外科切除式的疗效。通过头颈部肿瘤、肺部肿瘤、胰腺癌治疗和各种盆腔复发肿瘤治疗，L-SABT 完全可以达到消融治疗目的。

由于粒子植入治疗结合了3D 打印个体化模板和CT 引导技术，实现了精准与精确粒子治疗，实现彻底毁损肿瘤的目的。

（3）放射性粒子植入治疗疗效确切

历时20 年的研究和探索，放射性粒子治疗疗效已经十分肯定，在头颈部肿瘤、肺癌、胰腺癌、盆腔复发肿瘤和脊柱肿瘤均得到广泛应用。目前主要问题是不同肿瘤最佳剂量、粒子活度、靶区照射范围等仍不十分清楚。因此，后续研究将重点围绕以上问题逐一加以解决。

（4）器官功能保留

近距离消融治疗最大的优势在于杀伤肿瘤细胞的同时，最大限度地保护正常组织和器官，这一点在治疗理念上已明显优于外科，与介入消融完全吻合。如前列腺癌放射性粒子或冷冻治疗，肝癌射频消融和微波消融治疗，均是在治愈肿瘤的同时，患者器官功能得到最大限度保护。因此，消融治疗技术代表了未来肿瘤治疗的发展方向。

6. 未来发展趋势

放射性粒子近距离消融治疗技术起步比较晚，尚有大量临床问题需要进一步研究，包括：导航设备研发、人工智能治疗计划系统和机器人辅助系统，以上设备研发必将近距离治疗推向新的高度。

近距离消融治疗是肿瘤治疗领域的全新技术，是基于影像引导基础上发展起来的，经过多年的不断改进和完善,逐步形成了独立的学科体系。相信在不远的将来，这些微创消融技术将在肿瘤治疗领域取得一席之地，弥补和完善目前临床治疗手段单一，疗效普遍遇到瓶颈的难题。