减毒增效！普那布林联合多西他赛3年生存率翻倍
多西他赛是标准的非小细胞肺癌（NSCLC）二线化疗药物，现今各种靶向治疗、免疫治疗药物以及含铂化疗耐药后，多西他赛依然是重要的治疗选择。今年ESMO报道了普那布林联合多西他赛后线治疗NSCLC既减少了中性粒细胞减少症也延长了患者总生存期。
普那布林为万春药业所有，被中美两国药物监管机构授予预防化疗对非髓性恶性肿瘤诱导的中性粒细胞减少症的突破性疗法认定。
普那布林是从海洋微生物中提取的成分，不仅在中性粒细胞保护方面具有良好的临床疗效，从机制来看，其还可以通过激活免疫防御蛋白鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF-H1），加速树突状细胞（DC 细胞）的成熟及促进抗原呈递，直接激活T细胞来杀死肿瘤细胞，起到“免疫系统点火剂”的作用。
基于普那布林的潜在抗肿瘤免疫作用，开展了一系列相关研究，其中DUBLIN-3研究系由中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士、上海市胸科医院韩宝惠教授和中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授牵头开展的国际多中心、安慰剂对照的III 期临床研究，比较普那布林联合多西他赛和多西他赛后线治疗含铂化疗耐药NSCLC的疗效和安全性。
图一 普那布林的抗肿瘤原理
韩宝惠教授委托Trevor Feinstein教授到巴黎ESMO 2021大会现场口头报告了DUBLIN-3研究的最终结果。
DUBLIN-3研究在中国、澳大利亚和美国招募患者，患者先前接受过包括含铂化疗的1-2线治疗。EGFR敏感突变（19del、L858R）患者被排除。ALK阳性患者需接受过靶向治疗和含铂化疗。接受过免疫治疗的患者可入组。无症状稳定的脑转移患者可入组。
入组患者按1:1随机分普那布林组和安慰剂组，两组受试者均在每个化疗周期（21天）的第1天接受75 mg/㎡多西他赛给药，普那布林组在第1天多西他赛给药后1小时和第8天给予30 mg/㎡普那布林。安慰剂组则同样给予安慰剂。
图二 DUBLIN-3研究设计
结果入组了559例患者，87.3%来自中国，39.4%为鳞癌患者，75.1%的患者为一线治疗失败。两组患者基线特征基本一致，普那布林组鳞癌患者比例略高。
图三 入组患者基线特征
研究达到了主要终点，相较于安慰剂组，普那布林组的平均总生存期（OS）为15.08个月vs 12.77个月，中位OS为10.5个月vs 9.4个月，24个月OS率（22.1% vs 12.5%）、36个月OS率（11.7% vs 5.3%）以及48个月OS率（10.6% vs 0%）显著提高，显示出多西他赛联合普那布林具有持久的生存获益。
图四OS曲线和OS率，红色为安慰剂，蓝色为普那布林，可见普那布林组的生存获益随着随时间而增大，生存率优势在2年及以后才达到统计学差异。
相较于安慰剂组，普那布林组的短期疗效也有显著提高，平均无进展生存期（PFS）为6.0个月vs 4.4个月，中位PFS为3.6个月vs 3.0个月，6个月PFS率（30.35% vs 17.8%），12个月PFS率（17.1% vs 4.7%）,客观缓解率（ORR）为12.23% vs 6.76%。
图五 PFS曲线、PFS率和ORR，蓝色为普那布林组，红色为安慰剂组
在先前接受过免疫治疗的患者中普那布林组有同样的生存获益趋势，中位OS 12.3个月vs 12.1个月，24个月OS率 35.82% vs 11.88%， 36个月OS率 12.54% vs 4.95%，48个月OS率12.54% vs 0。值得注意的是48个月时仍然生存的3例患者全部先前接受过免疫治疗。
图六 接受过免疫治疗的患者生存曲线，蓝色为普那布林组，红色为安慰剂组，两组曲线在12个月后才明显分开。
安全性方面，相比安慰剂组，普那布林组3/4级白细胞计数减少（27.4% VS 46.8%）、中性粒细胞计数减少（29.6% vs 51.8%）的发生率降低了接近一半。
普那布林组3/4级恶心（1.1% vs 0）、腹泻（8.4% vs 0.7%）和高血压（17.2% vs 1.1%）发生率相比安慰剂组有所增加，但发生率仍较低，且易于控制。
总的来说普那布林组治疗期间每个患者每年发生不良事件的风险相比安慰剂组降低了11%。
图七 两组常见不良反应
多西他赛现在依然是NSCLC二线、三线治疗的重要药物，在欧美发达国家多西他赛常搭配抗血管生成药物以提高疗效，具体来说在美国多西他赛常联合雷莫芦单抗，在欧洲多西他赛常联合尼达尼布。而在中国，多西他赛联合抗血管生成药的临床研究虽然有开展，但并没有获批适应症，这可能与包括中国在内的东亚人群对全剂量75 mg/㎡多西他赛耐受较差有关，联合抗血管生成药可能进一步恶化患者的生活质量。
普那布林联合多西他赛相比多西他赛单药的中位OS改善绝对值看起来是比较微弱的，但统计学上是确切的，而且长期获益明显，有类似免疫治疗的长拖尾，提示小部分患者有生存获益。
跨研究比较看，普那布林联合多西他赛的生存获益与雷莫芦单抗联合多西他赛、尼达尼布联合多西他赛相似。抗血管生成药联合多西他赛的OS曲线和PFS曲线相比单药分离都比较早，提示多数患者都有生存获益，而普那布林联合多西他赛的OS曲线和PFS曲线分离较迟，同样提示只是少数患者获得明显生存获益。
虽然普那布林只能让少数患者有生存获益，但是总体上降低了患者3/4级骨髓抑制的风险，这样即使不能延长存期也能提高患者生活质量，这一点对于全剂量多西他赛耐受较差的中国患者尤其有意义。
图八 不同药物联合多西他赛的OS获益比较
图九 雷莫芦单抗联合多西他赛和尼达尼布联合多西他赛的PFS、OS曲线，可见曲线分离较早
据悉，普那布林联合PD-1及CTLA-4抑制剂治疗小细胞肺癌（SCLC）的研究已经显示出令人欣喜的疗效，普那布林用于PD-1/PD-L1单抗治疗失败或疾病进展患者的I期临床试验也已在启动当中。
2021年4月，普那布林已向中国CDE和美国FDA递交用于预防化疗对非髓性恶性肿瘤诱导的中性粒细胞减少症的新药上市申请。2021年8月，恒瑞医药与万春医药子公司大连万春签订战略合作协议，恒瑞医药获得普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益，普那布林有望在不久的将来在中国上市。