陈根：一支HPV疫苗背后，是宫颈癌的过去和未来
文/陈根
宫颈癌是世界范围内常见的女性恶性肿瘤之一，特别是在中低收入国家，女性感染宫颈癌并致死的概率远超发达国家。据世界卫生组织统计，2018年全球宫颈癌新发病例近57万，死亡人数超过31万，其中85%病例都发生在中低收入国家。而99.7%的宫颈癌，都是由HPV感染引起。
因此，通过疫苗预防HPV的感染成为目前降低宫颈癌发病率较为经济有效的关键策略。自2016年7月18日HPV疫苗宣布进入中国医疗市场以来，社会各界对于HPV相关信息的谈论呈现出信息量井喷的趋势。
随着近年来筛查技术、预防疫苗和治疗手段的推陈出新，宫颈癌有望成为人类历史上首个被消灭的癌症。从仅次于乳腺癌的女性健康第二大杀手，到有望成为人类历史上第一个被消灭的癌症，这一路艰辛也艰险。并且，在到达最后的终点前，人们可以做的事情还有很多。
宫颈癌从过去到现在
人类对宫颈癌的探索由来已久。公元前400年，古希腊“医学之父”希波克拉底根据患者阴道异常流血的症状，认为宫颈癌是血液失调导致的难治之症。同一时代，古印度医书中首次提到了切除子宫的宫颈癌外科疗法。但是，这些早期探索并没有给患者带来有效的帮助，反而增加了治疗的痛苦。
与此同时，由于缺乏对宫颈癌的科学认识，人们甚至将宫颈癌归咎于上天对滥交者的惩罚，这使得宫颈癌一度成为女性患者的难言之隐。社会的“污名化”阻碍着人们对HPV病毒相关信息的有效传播，同时也影响着公众对HPV正确认知的形成。甚至直至今天，对宫颈癌误解和偏见仍然存在。
现代医学的发展，对人们认识宫颈癌起到了重要作用。19世纪40年代，通过对癌症死亡病例的统计分析科学家们发现：宫颈癌并不只存在于滥交者中，在已婚妇女和寡妇群体中也很常见，但在未婚妇女和修女人群中却很少见。由此科学家推测，宫颈癌的发生与性（而不仅仅是滥交）有密切关系。
真正实现对宫颈癌的检测，为宫颈癌建立科学的疾病认识，还要追溯到20世纪末的乔治·帕帕尼古拉乌开发的巴氏涂片检测法。乔治在研究性染色体对后代性别影响的课题中，开发了涂片检测的方法用来观察豚鼠排卵周期。这个方法让他得以在显微镜下观察到丰富多样的细胞类型。
随后，乔治将这一检测方法应用到人体。巧合的是，在乔治的检测样本中正好有一位宫颈癌患者。于是，在显微镜下，乔治清楚地分辨出了正常细胞与癌细胞。乔治的发现给宫颈癌检测提供了一种更便捷的操作模式，通过分析从阴道和宫颈掉落的细胞形态，人们就可以对早期宫颈癌患者进行筛查。
为了纪念乔治的发现，人们用他姓氏的前三个字母来命名这项技术，这也是巴氏涂片（PapSmear）名字的由来。之后，宫颈癌筛查技术不断革新，1996年经FDA获批上市的TCT筛查（宫颈液基薄层细胞学检查）已经能检查出90%的宫颈癌和几乎所有的癌前病变。
然而，虽然科学家们获得了更多的对宫颈癌疾病本身的了解，并且能够通过科学手段确诊宫颈癌，但是大部分患者真正被确诊时宫颈癌已是中晚期，放疗、化疗和手术只能带来杯水车薪的作用。
宫颈癌的死亡率依然居高不下。找出导致宫颈癌发病的罪魁祸首，为宫颈癌预防和治疗提供靶向的治疗方案成为科学家的努力方向。然而，要确认宫颈癌的病因，却不是件容易的事。
起初，单纯疱疹病毒（HSV）是科学家们的首要怀疑对象。在1968年发表在《科学》上的一项研究显示，在宫颈癌患者中发现HSV抗体的概率显著高于未患病群体。同一时期的另一项研究显示，在因感染HSV而患生殖器疱疹的妇女中，发生宫颈癌的概率显著高于未患病妇女。
根据这些证据，科学家们提出了宫颈癌遵循“感染HSV→生殖器疱疹→宫颈癌”的发展路径的怀疑。但当德国病毒学家哈罗德·豪森博士利用DNA分子杂交技术，试图确认这样的怀疑时，却没能从宫颈癌细胞中找到HSV病毒的DNA。
放弃了“感染HSV→生殖器疱疹→宫颈癌”的怀疑，哈罗德博士把目光转向了另一种常见的性传播病毒——人乳头瘤病毒（HPV）。终于，利用20世纪80年代的聚合酶链式反应（PCR）、DNA杂交等技术，哈罗德博士成功把宫颈癌和特定种类的HPV感染联系到了一起。
哈罗德博士和他的团队发现，HPV16和HPV18导致了70%的宫颈癌病例，剩下的30%则由约10种其他类型HPV病毒导致。随后，这一发现在包括HeLa细胞在内的多个细胞系中被验证，宫颈癌成了首个人类明确病因的癌症。关于宫颈癌的研究自此进入一个全新的阶段。
HPV疫苗研制初获成功
抓住了导致宫颈癌发生的主要病因——HPV病毒，建立HPV病毒的科学认知成为治疗宫颈癌的路上的重要一步。
根据HPV病毒的的流行病学调查与致病机制研究，HPV是具有严格种属特异性的无包膜DNA病毒，病毒颗粒大小为50～60nm，易感染表皮黏膜组织，引起宫颈、会阴、肛门、阴道、阴茎部位的病变及癌症。
HPV基因组主要包含8个开放读码框（openreadingframe，ORF），按功能可分为调控染色体外的DNA复制的早期编码区（E区）和形成病毒衣壳的结构成分的晚期编码区（L区）和非编码区国。迄今，人们已确认100多种HPV基因型，其中有40多种与人类生殖道感染相关。
根据致癌风险的大小，HPV分为低危型和高危型两大类，低危型主要包括HPV6、11、30、42、43、44、61等，常导致低度鳞状上皮内病变及良性生殖器疣。高危型主要包括HPV16、18、26、31、33、35、52、56、58等，多导致高度鳞状上皮内病变和宫颈癌。
同时，科学家们发现，大部分情况下人类在感染HPV后都能自愈。只有持续性感染病毒，才会最终导致宫颈癌的发生，而这一过程通常需要10~15年的时间，甚至更久。也就是说，如果能有一种疫苗抑制危险病毒的持续感染，就有望帮助人类消灭宫颈癌的威胁。
剩下的工作，也就变成了如何抑制HPV病毒的感染，以此来预防甚至治疗宫颈癌。科学家们首先将目光瞄准了减毒和灭活疫苗，这是疫苗研发最常见的两个方向。前者是将病毒毒性削弱制成疫苗，后者是将致病微生物破坏或杀死制成疫苗。这两种方式并不会改变病毒的外部构造，都可以诱导接种者产生免疫反应。
但在HPV疫苗的开发中这两种方式并不适用——即便经过处理，在人体内释放能致癌的HPV病毒，依然过于危险。此时，病毒表面的主要衣壳蛋白L1与次要衣壳蛋白L2引起了科学家们的关注。这两个蛋白就像两个不同形状的乐高块，决定HPV病毒的外形。
研究表明，L1蛋白保守度高，是主要的型特异性抗原团，能诱导机体产生中和抗体；L2蛋白变异度高，与病毒抗原的多态性有关。基于此，科学家们希望可以用L1和L2蛋白在人体外组建出与HPV病毒外形一样的“类病毒颗粒”，既能诱导接种者产生免疫反应，又不会过于危险。
在这样的思路下，1990年，澳大利亚免疫学家伊恩·弗雷泽博士和中国分子病毒学家周健博士通过偶然的尝试发现，L1和L2蛋白能在体外条件下组装成HPV16的类病毒颗粒。也就是说，只有给出L1和L2蛋白，在设定的环境里它们就能自我组装成类病毒颗粒。
根据HPV16自我组装的特性，随后，大洋彼岸美国国立癌症研究院的两位科学家道格拉斯·罗伊博士和约翰·希勒博士通过创造出一款针对牛乳头瘤病毒（BPV）的疫苗，再将它的关键设计应用于HPV疫苗，成功诱导兔子体内产生了极强的免疫保护反应。
自此，HPV疫苗研制初获成功。
消灭宫颈癌并不遥远
20世纪末，罗伊博士和希勒博士与约翰·霍普金斯大学的其他科学家们一道，在36名健康成人中开展了该疫苗的首个临床试验。2001年，他们宣布，疫苗成功激发了人体的免疫反应，且安全有效。目前，全球已上市的HPV预防性疫苗有3种，即2价疫苗、4价疫苗和9价疫苗。
2006年6月8日，美国FDA批准4价疫苗上市，该4价疫苗主要针对HPV6、11、16、18病毒感染的预防，已在全球100多个国家获批准推广。随后，2价疫苗获得欧盟委员会批准上市，该疫苗主要针对HPV16、18两型预防。2014年12月9价疫苗获得 FDA许可批准. 除2价疫苗所包含的 4种 HPV型别外，还包括了另外5种HPV型别，即HPV31、33、45、52、58。
2016年7月，GSK的希瑞适获得中国食品药品监督管理总局（CFDA）的上市许可，成为国内首个获批的预防宫颈癌的疫苗；2017年5月 18日，默沙东四价HPV疫苗佳达修正式获批，在中国内陆上市；2018年4月28日，默沙东宣布，其研发的九价HPV疫苗已获得国家药品监督管理局的有条件上市批准。
随着HPV疫苗的推广，社会各界对于HPV相关信息的谈论也呈现出井喷的趋势，人们希望借助HPV疫苗，能够终结宫颈癌对人类的伤害。《柳叶刀》此前的一篇研究，纳入了率先推行HPV疫苗的14国6000万人数据。
研究显示，接种疫苗5-8年后，主要导致宫颈癌的HPV16和18型感染显著减少。从年龄段上而言，在13-19岁女性中，感染减少83%；在20-24岁女性中，感染减少66%。从疫苗覆盖程度而言，多年龄段接种和高度普及的国家，疫苗保护效应出现更快、效果也更强。
但想要真正消灭宫颈癌，人们可以做的事情还有很多。一方面，HPV疫苗上市多年来由于缺乏竞争以及产能受限，一直保持高价，限制了发展中国家疫苗的广泛接种。目前需求旺盛的原因，正是很多人之前没接种HPV疫苗，需求累积到现阶段集中释放，出现“一针难求”的局面。
前瞻经济学人2020年11月发布的数据显示，自HPV疫苗在国内上市以来，累积接种人次在974万人左右，目前中国HPV疫苗的需求人群规模在3.3亿人次左右。剔除已经接种的约1000万人次，中国存量需求缺口还达3.2亿人。同时，每年还有适龄女孩加入接种行列。
另一方面，即便是当前的HPV疫苗价格，在中低收入国家，仍有非常多女性打不起HPV疫苗。加上新冠导致的医疗资源倾斜，HPV疫苗覆盖问题更是雪上加霜。不论是二价、四价还是九价疫苗，常规都要打三针，对宫颈癌的保护效力高达70%-90%。但是，有大量女性因为负担不起接种费用而得不到这样高效的保护。
据WHO估计，2019年全球HPV疫苗覆盖率仅为15%。中低收入国家的疫苗供需矛盾尤为突出，其中约三分之二的国家无法将HPV疫苗纳入其国家免疫计划。当然，解决HPV疫苗高价问题，除了从源头降本增效外，越来越的研究也为缓解HPV疫苗供应危机提供了建议。
近日，柳叶刀子刊Lancet Oncology就刊出了一篇相关研究。研究显示，接种后近10年内，单剂四价HPV疫苗对高危型HPV16和HPV18持续感染提供的保护效果与两或三剂四价苗相当，效力分别为95.4%、93.1%和93.3%。也就是说，无法负担三针或两针HPV疫苗费用的女性退而求其次，只打一针四价苗，或许也能得到很好的保护。
消灭宫颈癌并不遥远，只需要每个人都参与其中而已。