罕见癌 滑膜肉瘤 医学研究又有新突破
滑膜肉瘤的一般常识科普
五六十种类型的软组织肉瘤中，按发病人数，排在前四位的，依次是多型性未分化肉瘤35%左右，滑膜肉瘤18%左右，脂肪肉瘤16%左右和横纹肌肉瘤12%左右。
滑膜肉瘤好发于年轻人
滑膜肉瘤好发于15-30岁的年轻人，男性略多于女性。发病机理不明确，细胞起源亦仍然未知，所以，没有办法提前筛查和预防。
其发病特征是：X染色体和18号染色体易位t(X;18)，18号染色体的SYT基因与X染色体的SSX基因融合。染色体易位包括染色体断裂和不同染色体的重新连接。研究这个过程和后续规律，是破解滑膜肉瘤的方向之一。
滑膜肉瘤主要发生于下肢软组织，特别是位于膝关节和踝关节周围的生长缓慢的肿块，关节、肌腱或滑膜囊附近。头颈部、腹壁、腹膜后、纵隔、胸膜、肺脏、肾及其他器官，也可能发生。
在显微镜下，滑膜肉瘤形态特征有差异：有的由不同比例的上皮样细胞和梭形细胞构成，有的只有梭形细胞，只有上皮样细胞的滑膜肉瘤理论存在而实际罕见，还有低分化形态，所以，滑膜肉瘤可据此分四种亚型。
低分化的滑膜肉瘤，进展较快，具有更高的侵袭性和转移率。小于5公分+可以扩切+无低分化区域+儿童患者+核分裂像低的滑膜肉瘤，预后较好。滑膜肉瘤的转移率，据公开文献，在40%左右。
滑膜肉瘤的治疗方法急需提升
滑膜肉瘤的一般治疗方法
初早期的滑膜肉瘤，手术扩切是标准治疗方法，没有条件扩切，切缘无法阴性，术后放疗，降低复发概率，是可行的办法。有远端转移的滑膜肉瘤，在活检确诊病理后，先进行化疗/放疗/靶向药，力图消缩肿瘤，再伺机进行手术，也是经常采用的办法。
滑膜肉瘤，对常规化疗比较敏感，尤其是儿童滑膜肉瘤，对化疗的响应比例较高，有无转移灶，都是化疗优先，尤其是异环磷酰胺类化疗配方，最为推荐。以化疗作为术前术后新辅助治疗的，效果除与病情阶段相关，也与患者年龄相关。
滑膜肉瘤对化疗的响应率，整体估计在60%左右，但随着肿瘤的不断变异，化疗的效果，会逐次变钝，这是常见的，耐药了。阿霉素联合奥拉单抗，相比于单用阿霉素，对整体软组织肉瘤中那些对常规化疗响应的类型，明显延长总生存期。该临床试验也包含了滑膜肉瘤患参与者。
放疗虽可降低术后复发率，被成年滑膜肉瘤广泛采用，但基于放疗的严重的远期不良反应，儿童和青少年患者选择放疗必须更加谨慎和严格。
靶向药治疗，是晚期滑膜肉瘤的二线方案，化疗耐药或者副作用不耐受，抗血管新生类，如帕唑帕尼，安罗替尼，阿帕替尼等，都有一定的控制效果。基因突变检测，跨界找激酶抑制剂类靶向药，与抗血管类的联合使用。
根据中国国内基因检测公司的数据库结果汇总，滑膜肉瘤化疗耐药后，主要出现以下基因突变和相应的药物：
ALK扩增（对应克唑替尼）
RAS突变（对应索拉菲尼 和 司美替尼）
mTOR突变（对应依维莫司）
对有上述突变，可用帕唑帕尼/安罗会尼 联合 基因检测找出的抑制剂靶向药，但联用比单用，抗血管靶向药剂量必须减量，一般减到一半，以防止副作用叠加患者承受不住。
滑膜肉瘤对PD1单药的有效率不理想，比腺泡肉瘤低，只有10%不到，非要试赌PD1，建议做PD-L1/MSI/TMD检测，根据结果来决定是否尝试。
PD1是个昂贵的赌局，还是先检测一下，有指向，再用，比较妥当，同时建议联用增敏剂，以提高PD1的响应率。
成年人术后放疗巩固降低复发率
滑膜肉瘤近年来的新研究进展
01 NY-ESO-1靶点的滑膜肉瘤
滑膜肉瘤病人中，有一部份人有NY-ESO-1靶点。细胞免疫疗法 TCR－T对有这个抗原靶点的滑膜肉瘤病人，有效率很高。
Steven Rosenberg的TCR-T临床试验中：18名晚期滑膜肉瘤的患者，11人(61%)肿瘤明显减少，3年生存率大约是38%。
美国Adaptimmune Therapeutics试验：12名滑膜肉瘤患者接受NY-ESO-1靶点的TCR-T细胞治疗，最后6名患者的肿瘤缩小至少30%，有效率是50%。
2016年2月，FDA授予TCR-T细胞治疗突破性药物地位。
这些外国的文献，告诉我们：滑膜肉瘤，检测一下HLA分型，有NY-ESO-1这靶点的，TCR-T临床入组，值得博一博。
02 有RAS基因突变的滑膜肉瘤
除了对应的靶向药：索拉菲尼 和 司美替尼外，欧美文献披露：TCR-T技术，治疗 KRAS的临床试验在国外，效果极佳。
而且这个突变，跟胰腺癌、肺癌和结直肠癌共性了，不按组织学分类，而是按分子学归在同一组里，进行TCR-T临床试验，针对这种突变，效果较佳。KRAS真是个幸运的好突变。
滑膜肉瘤的研究有一定的进展线索
滑膜肉瘤研究最新前沿动态
滑膜肉瘤的研究中，已经发现一些关注点，比如存在特异性染色体易位与酪氨酸激酶受体，例如表皮生长因子受体EGFR和HER2，非常有可能成为靶向药的靶点，各种靶向治疗的临床试验正在推进。
大多数滑膜肉瘤，过表达抗凋亡蛋白Bcl-2，而这蛋白与多种肿瘤的生长、化疗抵抗及不良预后密切相关，这又指向了对Bcl-2反义寡核苷酸疗法的作用进行进一步的研究。
滑膜肉瘤的肿瘤生长，依赖于ncBAF这种分子机器，它是由几种独特的蛋白质亚基组成的复合物，在调节基因活性方面发挥着独特的作用。如果破坏ncBAF成分，就能抑制癌细胞系的增殖。这也是滑膜肉瘤靶向药的新靶点寻找线索。
果然如此，近日，丹娜法伯研究所Cigall Kadoch研究团队宣布：有一种特殊的分子机器，可能含有治疗滑膜肉瘤的潜在药物靶点。
这些分子机器是一类染色质重塑复合物，它们由许多蛋白质亚基组成，能重塑细胞中DNA的包装方式，借此协助调节哪些基因被打开和关闭，犹如基因的交通管制系统。
SWI/SNF家族 染色质重塑复合物，包含三种复合物类型：cBAF，PBAF和ncBAF。研究结果报告了这些复合物的组装顺序和模块化组织结构。
这些染色质重塑复合物能移动到细胞内基因组的不同位置，并调节哪些基因被开启，以及在何时被开启，来产生细胞在不同时间所需的蛋白质。
BART和PBAF复合物与病症的关系
这项研究发现：ncBAF复合物与其它两种复合物（cBAF和PBAF）有多项不同，包括它在基因组上的作用，包含有独特的亚基（BRD9和GLTSCR1），并且ncBAF缺少在其它复合物中发现的亚基。
滑膜肉瘤和恶性横纹肌样瘤，尤其需要ncBAF功能来维持其细胞分裂和生长。由于这些癌症在cBAF复合体上出现的基因突变扰乱的cBAF的功能，导致肿瘤细胞的生长对ncBAF产生依赖性，因此ncBAF被研究者称为“合成致死靶点”，破坏ncBAF能够杀伤这些肿瘤，而正常细胞因为cBAF复合体功能正常而不会受到影响。
目前已有手段可以破坏ncBAF的功能，ncBAF复合物的BRD9亚基，现有小分子探针可以阻断BRD9活性。另外，还有一种被称为“蛋白质降解剂”的在研化合物，有潜力消除细胞中的BRD9。
合成致死靶点，基础理论取得突破，加上一种现有的和一种潜在的办法，又证实具有可行性，这几乎确立了滑膜肉瘤的新特异性靶点。
考虑到有20％的人类癌症，都与编码染色质重塑复合物亚基的基因突变有关，这些突变导致基因表达失调和肿瘤发展，这技术有望推广到别的肿瘤疾病中，因此，这项发现可能还具有更广阔的应用。
滑膜肉瘤合成致死靶点理论取得突破
如果该项研究转化为临床实战，一举攻克滑膜肉瘤，就象格列卫攻克间质瘤一样，就不令人惊奇了，可能只是时间问题。加油！