Cell Metab | 新型乳酸转运蛋白抑制剂调控丙酮酸-乳酸代谢轴逆转心肌肥大

心力衰竭（heart failure  HF）是一种复杂的慢性心脏病，其典型特征是心脏的泵血或心脏血液再灌注能力降低，是全球住院和患者死亡的主要原因。HF通常在病理性心脏肥大发生之后出现，表现为心肌细胞和心脏增大。心肌细胞的代谢重排是HF的公认标志之一。这些代谢变化包括线粒体中丙酮酸氧化减少和乳酸输出增加。

晚期HF患者的治疗选择有限，主要包括侵入性手术，例如心脏移植和左心室辅助装置（left ventricular assist device  LVAD）植入，以此通过机械支持恢复足够的血流量和血液动力学。LVAD早前被视为患者暂时接受的干预措施，以等待心脏移植或作为终生治疗方法。但是，多个单中心和多中心统计发现一部分晚期慢性HF患者（平均为15％，变化范围5％到60％）， LVAD和循环支持后，心肌恢复程度显着提高。因此将LVAD治疗可作为HF逆转的一种可能治疗方法已经提出，而非作为心脏移植前的过度治疗或者终生治疗方法。然而，什么因素决定慢性HF患者使用LVAD有效而另一部分患者效果不佳的原因仍然知之甚少。

通常乳酸被认为是无用的代谢产物，但是在心肌细胞中，乳酸可以通过乳酸脱氢酶转化为丙酮酸，进入三羧酸循环产生ATP。也有研究发现，葡萄糖通过乳酸进入TCA循环是心肌的重要能量来源。

2020年12月16日，美国Utah大学的Stavros G. Drakos 团队在Cell Metabolism 上发表题为The pyruvate-lactate axis modulates cardiac hypertrophy and heart failure 的文章。该研究确定了丙酮酸-乳酸轴是心脏功能稳态的关键节点。该代谢轴紊乱会导致心肌肥大。线粒体丙酮酸载体（mitochondrial pyruvate carrier MPC）（MPC1和MPC2组成的异二聚体复合物）和细胞乳酸单羧酸转运蛋白4（cellular lactate exporter monocarboxylate transporter 4 MCT4）是该代谢轴的关键调控蛋白。作者开发出的新型高效MCT4抑制剂可以有效减轻心肌肥大。

作者首先采集了临床中对LVAD应答和无应答患者的左心室组织样本。分析发现与未发生HF的心脏组织相比，LVAD之前MCP1的表达丰度在两组中都较低。但LVAD之后，应答组的MCP1表达增加明显。由于HF患者中MPC表达较低，因此作者想检测MPC的敲除是否能够诱导HF。作者构建了心脏特异性可诱导敲除MPC1的小鼠。诱导敲除MPC19周后，小鼠开始出现扩张型心肌病和心衰，在18周后全部死亡。作者对诱导敲除后8周小鼠和16周小鼠心肌进行转录组分析发现，早期MPC1丢失导致代谢基因的表达改变，进一步发展最终导致线粒体功能紊乱，发生HF，导致小鼠死亡。

线粒体丙酮酸运输障碍可以诱发心肌细胞肥大。而MPC是一种介导胞质丙酮酸转运至线粒体中的蛋白复合物。因此作者认为阐明MPC1丢失引起线粒体早期变化非常重要。作者分离了两组小鼠的心肌细胞：结构和功能异常的心肌细胞（诱导敲除后12周）；HF发作后（诱导敲除后16周）。利用两组心肌细胞进行葡萄糖代谢示踪实验发现，在12周时，细胞外乳酸增加，柠檬酸减少。而在16周时，乳酸输出进一步加快，进入TCA循环的葡萄糖通量明显降低。这些结果表明线粒体减少丙酮酸摄取，丙酮酸代谢降低足以引起心肌肥大，丙酮酸-乳酸代谢轴平衡对于调节心肌稳态非常重要。

最近的研究表明在发生心肌肥大和HF时，MCT4会增加乳酸从细胞排出的量。作者利用体外实验发现肥大心肌细胞的MCT4表达上升，这与线粒体丙酮酸含量降低一致。作者开发了高效特异性MCT4抑制剂VB124可以特异性抑制乳酸外排，使细胞发生代谢重排。使用VB124作者发现可以恢复线粒体丙酮酸代谢，恢复线粒体氧化代谢，逆转心肌肥大。在异丙肾上腺素诱导的小鼠心脏肥大模型中也得到了一致的结果：VB124处理模型小鼠可以逆转代谢紊乱，线粒体结构损伤以及心肌肥大。

本研究发现丙酮酸-乳酸轴的改变是心肌肥大和衰竭的早期特征，有助于未来药物研发和治疗策略改进。MPC复合物和MCT4在丙酮酸-乳酸代谢轴的调控中起到重要作用。该团队研究开发出一种新型且有效的MCT4抑制剂，可在体外培养的心肌细胞和小鼠中逆转心肌肥大。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.12.003