乙酰乙酸酯合成法（acetoacetic ester synthesis）

乙酰乙酸酯经过C-烷基化，水解，脱羧，合成酮的反应被称为乙酰乙酸酯合成法。乙酰乙酸酯才C2和C4位置都可以脱质子，碱的量大于两个当量也可以同时脱质子。在C2位置的C-H键同时受两个羰基的吸电子效应活化，质子酸性很强（ C2：pKa ~11， C4：pKa ~24 ）【最全化合物pKa表】，因此在一倍当量的碱（醇钠, LDA, NaHMDS or LiHMDS, etc.）参与反应时，优先脱去C2位置的氢。生成的烯醇盐可以和各种烷基化试剂反应。C2位置另一个氢也可以拔掉，通过相同的方法进行第二次烷基化，两个烷基化试剂可以相同，也可以不同。但当乙酰乙酸酯一次性加入过量碱时，会生成相应的双负离子（共轭二烯醇盐），此时加入亲电试剂（卤代烷），烷基化会发生在亲核性更强的C4位置。

因为烷基化试剂中离去基团的离去顺序I > Br > Cl，所以加入催化量的KI可以交换离去基团，提高反应速率。需要指出的是，烷基化反应是SN2反应，所加入的亲电试剂也会影响反应速率，反应速率大小为allyl-X ~ Bn-X > 1oalkyl-X > 2o alkyl-X。

烷基化后的乙酰乙酸酯可以通过两种方法水解裂解：一、稀酸水解酯基，得到的β-酮酸脱羧得到酮（单取代或双取代的酮）；二、碱性水溶液中，进行反-Claisen缩合反应，酸化得到酸。第一种裂解反应比较干净，应用比较常见。利用Krapcho脱羧反应可以在中性条件下脱羧。与丙二酸酯类似，单烷基取代的乙酰乙酸酯产物，在碱催化、碘存在下偶联脱羧可以得到γ-二酮。乙酰乙酸酯通常是利用Claisen缩合反应制备得到。

反应机理

碱性条件下在C2位置脱质子，得到的烯醇盐作为亲核试剂与卤代物进行SN2反应，得到C2取代的乙酰乙酸酯。酸性条件下水解得到β-酮酸，接着通过一个六元环过渡态脱羧得到产物。

反应实例

【J. Org. Chem., 2001, 66, 233-242】

【Org. Lett., 2000, 2, 3535-3537】

【Tetrahedron Lett., 1999, 40, 9077-9080】

【J. Org. Chem., 2001, 66, 7751-7756】

To a solution of cyclic β-keto ester (1 equiv) and alkyl halide (2 equiv) in acetone was added K₂CO₃. After refluxing for 12 h, the reaction media was cooled, filtered through Celite, and washed with CH₂Cl₂. The solvents were removed under reduced pressure, and the crude was purified by flash chromatography on silicagel using a mixture of PE and EtOAc leading to the desired compound.

【J. Org. Chem., 2012, 77, 6087−6099.】

编译自：Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSnthesis, László Kürti and Barbara Czakó, acetoacetic ester synthesis，page 2-3.

相关反应

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