精神分裂症合并糖代谢异常
杨先森
Mr. J SCH
Mr. J SCH | ISSUE 107
精神分裂症合并糖代谢异常
许红梅主任
以下为许红梅主任在2020年9月10日的菁睿云讲坛——精神分裂症系列讲座上精彩演讲的主要内容《精神分裂症合并糖代谢异常患者的药物使用及管理》：
▎病历分享
首先从一个精神分裂症合并糖代谢异常患者的病历出发，来探讨对其的药物使用及管理。
患者的基本信息及病史情况具体如下：
患者收治入院后，为进一步了解病情，对其进行一般检查、精神检查、神经系统检查以及辅助检查，具体结果如下：
根据患者症状和结合查体情况，精神科将其诊断为：偏执型精神分裂症，不协调精神运动性兴奋状态(幻觉、妄想、行为冲动，摔东西、打人)。诊断的要点和依据是：
躯体科将其诊断为：高血压3级(极高危)，脑梗死；2型糖尿病，慢性肾功能不全。诊断的要点和依据是：
▎诊疗方案前的思考
该病例存在着个体化特殊性，主要表现在精神分裂症合并躯体疾病、既往药物疗效不佳、需保全更多好的社会功能、医保患者，家属及本人对治疗期望值高这几个方面。
因此在制定诊疗方案前，我们首先需要思考目前存在的一些问题：第一是舒必利抗胆碱作用较弱，无明显镇静和抗兴奋躁动作用；第二是对于基底神经病变、帕金森氏病、严重中枢神经抑制状态者，舒必利需要慎用；第三是肝肾功能不全者舒必利应减半服用；第四是对于基底神经病变、帕金森氏病，五氟利多需要禁用；第五是五氟利多与抗高血压药合用时，有增加直立性低血压的危险。
从以上几点可以看出，患者的病情状况与他服用的抗精神病药之间存在着不可逾越的矛盾，这为治疗带来了难度。
▎精神分裂症患者“天生”更容易罹患2型糖尿病
2017年JAMA Psychiatry发表的一项系统综述和荟萃分析的研究结果表明1，与健康人群相比，首发精神分裂症患者的空腹血糖、餐后血糖、胰岛素抵抗均显著升高，这表明患者患糖尿病的显著风险增加。
■ 精神分裂症与2型糖尿病部分存在共同的遗传学机制
一项研究首次发现精神分裂症共病2型糖尿病的患者相比普通人群具有更高的遗传易感性。研究还发现29个基因与2型糖尿病和精神分裂症都存在相关性，其中10个基因既往已被证实与精神分裂症和2型糖尿病的疾病生物学过程相关。因此精神分裂症共病2型糖尿病的病因至少有部分存在共同的遗传学机制2。
■ 精神分裂症与2型糖尿病存在共同的基因位点和信号通路
一项研究从基因库筛选了精神分裂症和2型糖尿病的易感基因进行分析3，发现了28条与精神分裂症和2型糖尿病发病相关的信号通路，以及通路之间的关系网络，其中364个蛋白可能是精神分裂症和2型糖尿病共同的候选风险因素，这表明精神分裂症和2型糖尿病之间可能存在共同的基因位点和信号通路。
■ 精神分裂症与2型糖尿病之间存在共同的炎性疾病通路
2016年发表于Lancet Psychiatry的一项系统综述和荟萃分析的研究结果表明4，2型糖尿病的血糖控制不佳与炎症性细胞因子水平增加相关，包括：C反应蛋白、肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-6、白介素-1β等。与健康人群相比，精神分裂症患者具有较高的白介素-1β、C反应蛋白和TNFα血浆水平。因此早在儿童期出现的较高的C反应蛋白和白介素-6水平，或许可以预测晚年会出现精神疾病。由此可见，精神分裂症和2型糖尿病之间存在许多共同的细胞因子通路和炎症基因。
▎抗精神病药导致糖代谢异常的机制
以前的观点认为非典型抗精神病药治疗后，会影响H1受体，导致多食，肥胖，进而引起胰岛素相对分泌减少，最终导致高血糖，低糖耐量，重则糖尿病。而现在的观点认为非典型抗精神病药中的的5-HT2C受体和M3受体都可以导致胰岛素释放增加和瘦素增加，相应地引起血脂升高，造成组织胰岛素抵抗。因此，不管是H1受体、5-HT2C受体还是M3受体，最终的结局都说明了抗精神病药是导致糖代谢异常的一个主要原因5,6。
▎权威指南建议: 选择抗精神病药治疗应综合考虑疗效和安全性
中国指南建议首发精神分裂症患者应选取疗效确切、不良反应少、便于长期治疗的抗精神病药进行治疗7。NICE指南也建议首发精神分裂症患者选择抗精神病药的同时，应评估潜在的临床获益及可能出现的不良反应，并且需特别关注代谢、锥体外系反应及心血管等方面的不良反应8。
▎精神分裂症患者的代谢问题应以预防为主，且选用影响小的药物2
目前，精神分裂症患者的代谢问题引人关注。2015年的中国指南表明：在对精神分裂症患者的代谢问题进行治疗时，首先应提前评估发生代谢综合征的风险，以合理选用抗精神病药。并建议患者定期检测体重、血糖和血脂，积极调整饮食结构及生活方式，增加锻炼，必要时可在医生指导下换药治疗。针对三类常见代谢问题的具体预防及治疗措施如下：
▎帕利哌酮治疗精神分裂症较为安全，是合适之选9
在精神领域中，氯氮平治疗精神分裂症的疗效最佳，但是它导致体重增加、糖尿病及高脂血症的风险却与奥氮平相当。相比之下，阿立哌唑和齐拉西酮比较安全，尤其是帕利哌酮。
■ 帕利哌酮的药理活性及改善机制
帕利哌酮通过阻断D2受体，减少精神病的阳性症状，并稳定情感症状。作为一个多受体药物，通过阻断5-HT2A受体，增加大脑某些区域多巴胺释放，从而减少运动不良反应，因此帕利哌酮可能可以改善认知和情感症状 。而且它对α2受体的阻断作用可能有助于产生抗抑郁疗效10。
该病例中的患者患有脑血栓，因而也存在着认知障碍。帕利哌酮可以阻断D3受体，促进前额叶皮层Ach(乙酰胆碱)的释放，增强大鼠社会记忆，从而改善认知功能11。
■ 棕榈酸帕利哌酮——先进的纳米晶体技术，为临床带来更多益处12
考虑到患者服用过五氟利多，且依从性差，最终决定给予棕榈酸帕利哌酮水混悬液制剂。棕榈酸帕利哌酮是帕利哌酮的衍生物，水溶解度极低，是帕利哌酮酯化反应后通过纳米晶体颗粒技术形成的水溶液制剂，无需口服，只需每月一次肌肉注射，便可以被肌肉中酯酶水解成帕利哌酮成分进入体循环。纳米晶体技术可增加药物的吸收率和生物利用度，也可以使药物在体内血药浓度波动小，从而达到持续释放的效果，这无疑使临床更加获益。
■ 棕榈酸帕利哌酮治疗精神分裂症，适用人群广12
在选择治疗药物的过程中，由于该患者的家属希望患者可以恢复社会功能，并且具有支付能力和支付意愿，能够长期获益的诉求，故选用棕榈酸帕利哌酮进行治疗。
■ 棕榈酸帕利哌酮长效针剂治疗精神分裂症，起效快13,14,15
一项荟萃分析的研究结果表明，棕榈酸帕利哌酮在起始剂量5周内，第4天即可快速达到有效血药浓度，第8天可显著改善患者症状，第13-17天可达到峰浓度，这一过程达到的血药浓度等同于口服6-12mg的帕利哌酮缓释片。
■ 棕榈酸帕利哌酮治疗精神分裂症，停药后仍可平稳释放16
2012年的一项荟萃分析的研究结果表明，在相同停药时间内(1周)，棕榈酸帕利哌酮停药后的最低血药浓度，依然可达到稳态最低血药浓度的90%，显著优于口服药物。该病例中的患者，经常间断性地停药，而长效针剂的优势对于他来说是最好的选择16。
此外，棕榈酸帕利哌酮可显著缓解有或无明显阴性症状、或以情感症状为主的患者的临床症状及社会功能。且疗效确切，药物镇静作用更少，可明显改善依从性。最重要的是，对血糖、血脂影响小，可改善精神分裂症患者的言语学习和认知能力。
■ 棕榈酸帕利哌酮治疗精神分裂症的注意事项和使用方法
使用棕榈酸帕利哌酮治疗精神分裂症时，需要考虑长效针剂平稳释放的特性，若患者耐受性尚可，宜选择较高剂量。对于维持期的治疗剂量因人而异，期间需要平衡疗效和不良反应。其中第3针的剂量选择应根据疾病严重度以及既往口服药物的种类和剂量而定。棕榈酸帕利哌酮给药方案具体如下12：
在使用棕榈酸帕利哌酮治疗该患者时，需要逐渐对舒必利进行减量，最终停用。在治疗第三天时，由于患者出现摇头、点头症状，故加用盐酸苯海索片2mg，早晚各一次。
▎治疗效果
治疗8周后复查发现，仅使用棕榈酸帕利哌酮75mg治疗，幻听已明显减少，每天仅能听到1-2次，而且患者认为对自己影响不大。在生化复查中，患者的肌酐水平降至77umol/L，血糖降至6.0mmol/L，心电图恢复正常，头颅CT也无新发病灶。患者体重无明显变化，无锥体外系反应。只有晨起来略困倦，因此建议患者每月复查。
总体来说，该病例中的患者采用棕榈酸帕利哌酮治疗后疗效明显，临床结局可观。
参考文献：
1. Pillinger T, et al. JAMA Psychiatry. 2017 Mar 1;74(3):261-269.
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MED-NEU-CN-1518 Approved Date 2020-11-26