ANCA 相关性血管炎患者如何安全应用利妥昔单抗？
病例简介
患者，男，58 岁，职业保安。因 「 咯血伴胸闷憋气 1 月 」 入院。
既往高血压病史 5 年，心动过速病史 2 年，支气管扩张病史 2 年，慢性乙型肝炎病史 2 年。
入院完善检查：肌酐 211umol/l，乙肝表面抗原、乙肝 e 抗原、乙肝核心抗体阳性，乙肝 DNA 复制低于检测下限，尿蛋白 1.458 g/24 h，尿相差镜检红细胞 277/ul，白细胞 29.3/ul，肾性红细胞 90%，非肾性红细胞 10%，抗核抗体 1：80 均质型，ANCA-P 型阳性，抗 MPO-ELISA194.59RU/ml，入院行肾活检术，术后病理示：1. 局灶增生型肾小球肾炎伴部分新月体形成，结合临床，符合 ANCA 相关性血管炎肾损害，2. 缺血性肾损伤。
诊断：急性肾衰竭，ANCA 相关性肾炎，缺血性肾病，ANCA 相关性血管炎 支气管扩张伴感染 高血压病 2 级（极高危）高脂血症 慢性乙型病毒性肝炎
后予恩替卡韦（0.5 mg/72 h）抗病毒治疗，甲泼尼龙，利妥昔单抗调节免疫治疗原发病。调制降压抗炎等治疗。后因发热发现孢子菌肺炎，经抗炎治疗后患者病情好转，继续输利妥昔单抗及口服激素治疗，后患者因乙型肝炎病毒复制停用利妥昔单抗治疗。
抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎
抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎是由 ANCA 介导的以小血管壁炎症和纤维素坏死为特征的一类系统性疾病，临床类型包括微型多血管炎、肉芽肿性多血管炎和嗜酸性肉芽肿性多血管炎。
AAV 可见于各年龄组，高发年龄为 50～60 岁。AAV 的患病率约为（46～184）人/百万人，不同地区 AAV 的发病率及类型存在差异。我国住院患者中 AAV 的比例为 0.25‰ ，以髓过氧化物酶 ANCA 阳性的 MPA 最常见，占 80%～90%。
临床特征
AAGN 临床以大量血尿伴肾功能急进性减退为特征，肾脏病理以肾小球节段袢坏死伴新月体形成、无或仅有少量免疫复合物沉积（即寡免疫节段坏死性新月体肾炎）为特征。
临床怀疑 AAGN，建议行肾活检明确诊断及评估肾脏病变活动性和严重程度；疾病复发累及肾脏时，也建议行肾活检进一步评估。
AAV 的肾脏受累非常常见，活动期常见肾小球源性血尿，多为镜下血尿，可有肉眼血尿和红细胞管型，血尿通常反映肾脏血管炎的活动程度，缓解期患者血尿可消失；可伴有不同程度的蛋白尿，多为非肾病水平蛋白尿，少数患者可表现为肾病综合征。
组织病理学证据不但是诊断 AAGN 的金标准，而且是判断预后的重要方法。阳性的病理学结果可以为疾病确诊或者复发评估提供重要帮助，特别是在需要鉴别 ANCA 阳性其他疾病造成的肾损害，或者需要根据肾脏血管炎病理严重程度进行治疗决策时，更有必要行肾活检。
预后
与预后相关的危险因素：AAV 患者 1 年内死亡的首位因素为免疫抑制治疗继发的感染，其次为血管炎活动。在接受治疗的前提下，AAV 患者的死亡风险仍是升高的。MPA、高龄、高滴度 PR3⁃ANCA、高 BVAS 评分、肾功能不全、肺部感染和贫血等因素与全因死亡相关。治疗后肾功能恢复差的患者死亡风险增加。
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疾病复发
对于血管炎复发（危及生命或器官功能）的患者，重新诱导治疗，首选利妥昔单抗。
难治性 ANCA 相关血管炎（规范诱导治疗 6 周后疾病活动无改善或加重，或治疗 3 个月疾病持续活动）考虑增加糖皮质激素剂量（口服或静脉），如果采用环磷酰胺诱导治疗，则加用利妥昔单抗，反之加用环磷酰胺。可考虑血浆置换治疗。
对弥漫性肺泡出血伴低氧血症患者，除了糖皮质激素 环磷酰胺或利妥昔单抗之外，应考虑血浆置换。
利妥昔单抗
RTX 治疗血管炎在诱导和维持缓解方面的临床疗效已在临床试验中得到证实 。但其安全性，尤其是涉及严重感染风险的安全性，尚不清楚。
在一项纳入 1434 名患者的荟萃分析中，接受利妥昔治疗的 ANCA 相关性血管炎患者，发生严重感染的总体患病率 15.4%（95% CI [8.9; 23.3]，I2 = 90%，33 项研究）。最常见的感染是细菌感染，患病率为 9.4%（95% CI [5.1；14.8]，I2 = 81%）接受 RTX 治疗的 AAV 患者的严重感染发生率为 6.5/100 PY，接受 RTX 治疗的 AAV 患者中耶氏肺孢子菌感染的发生率为 1.1/100 PY（95% CI [0.5; 2.6]）。
RTX 治疗的主要不良反应是输注反应，多见于首次输注，可表现为头痛、瘙痒、皮疹、低血压等，建议在输注 RTX 前给予抗组胺药和激素预防过敏反应。
其他不良反应包括：
感染风险增加
迟发型中性粒细胞减少症
低丙种球蛋白血症
卡氏肺孢子菌肺炎
乙肝复燃
利妥昔单抗治疗期间感染并发症风险降至最低的实践要点：
在治疗之前考虑患者特定的风险因素：年龄；既往接受并同时使用其他免疫抑制剂
治疗前检测 HBV
既往结核病病史或接触结核病史
胸部 X 线异常
建议接种疫苗例如肺炎球菌、甲型和乙型流感、乙型流感嗜血杆菌、丙型脑膜炎
对肺孢子虫肺炎采取预防措施
在治疗前和治疗期间监测全血细胞计数和免疫球蛋白，如果低丙种球蛋白血症合并复发性感染，考虑静脉注射免疫球蛋白
应抓住一切机会，至少在第一次用利妥昔单抗之前 4 周为患者接种细菌或病毒疫苗，如肺炎球菌、甲型和乙型流感以及乙型嗜血杆菌等相关疫苗。
患者也应该在接受利妥昔单抗之前完成 HBV 疫苗接种，虽然利妥昔单抗治疗后对疫苗接种的反应可能会减弱，但疫苗接种仍然提供部分保护。在患者接受利妥昔单抗治疗后也应考虑延迟 5-6 个月接种疫苗接种。暂时不推荐接种活病毒疫苗及真菌疫苗；
建议从 AAV 诱导治疗开始后至少 6 个月内进行 PJP 预防。
目前缺乏对 PJP 预防策略进行比较的研究，最常用的是甲氧苄啶-磺胺甲恶唑的剂量不一致。目前常见的两个方案 1. 480 mgqod(单日) 960 mgqod（双日）2. 960 mg bid。
对于高危患者（高龄、有肺部基础疾病、吸烟、低淋巴细胞）、低血清免疫球蛋白水平、长期使用激素及其他免疫抑制剂），建议延长预防时间。
对于慢性乙型肝炎的患者应用利妥昔单抗应警惕乙肝爆发。
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对于应用 B 细胞单克隆抗体, 在免疫抑制治疗结束至少 18 个月后方可考虑停用抗病毒药物，停用后可能会出现 HBV 复发, 甚至病情恶化, 应随访 12 个月, 其间每 1～3 个月监测 HBV DNA。
慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者，推荐恩替卡韦或富马酸丙酚替诺福韦作为一线抗 HBV 治疗药物，或可根据患者情况选用替比夫定进行抗病毒治疗，不建议应用富马酸替诺福韦、阿德福韦。对于存在肾脏损伤高危风险的慢性乙型肝患者，应用任何：核苷（酸）类似抗病毒过程中均需监测肾功能变化。
参考资料：
1.Clémence Thery-Casari，Romain Euvrard ,Sabine Mainbourg et al.Severe infections in patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides receiving rituximab: A meta-analysis.Autoimmun Rev 2020 May;19(5):102505.doi:10.1016/j.autrev.2020.102505. Epub 2020 Mar 12.
2.Rituximab for maintenance of remission in ANCA-associated vasculitis: expert consensus guidelines-Executive summary.Tieu J, et al. Rheumatology (Oxford). 2020. PMID: 32096542
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4.Claire Trivin , Antoine Tran et al.Infectious complications of a rituximab-based immunosuppressive regimen in patients with glomerular disease.2017 Aug;10(4):461-469.doi: 10.1093/ckj/sfw101. Epub 2016 Nov 10.