预防类风湿关节炎，从关节到牙龈
在口腔中寻找一种主要影响关节的疾病的罪魁祸首，似乎非常奇怪。但一项最近的多学科研究合作显示，在大约一半的类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）病例中，一种口腔细菌可能是一个重要的触发因素。
该研究结果发表于2016年末的《科学·转化医学》杂志（Sci Transl Med 2016;8:369ra176），证实了至少一个世纪以来所怀疑的事情：在某些病例中，由口腔细菌所引起的牙龈疾病可能会引发一系列事件，并最终导致自身免疫性关节炎。
RA患者更容易罹患牙周炎。在一项全美代表性样本研究（J Rheumatol 2008;35:70-76）中，满足美国风湿病学会RA 6项标准中的4项的患者的牙周炎风险比不满足该阈值的患者高4倍。
在牙周炎和RA这两种疾病中，慢性炎症会破坏坚硬组织——包围和支持牙齿的牙槽骨（在牙周炎中）和关节（在RA中）。研究人员已经在牙龈疾病中发现了几种细菌，但引起RA的原因还是一个谜。由于牙周炎和RA往往合并进展，所以研究人员怀疑口腔细菌可能参与了RA发病。
马萨诸塞州总医院的住院医师、上述新研究的首席作者Maximilian F. Konig博士表示，研究人员一直在寻找一种能诱发RA患者产生自身抗体的细菌。Konig博士在约翰·霍普金斯大学医学院做博士后研究员时进行了该研究，并让该领域离最终目标更加接近。
对于RA，最精准的标记物是抗瓜氨酸蛋白抗体（anticitrullinated protein antibodies，ACPAs），该抗体已在76%的RA患者的血液中被发现（J Clin Invest 1998;101:273-81）。这些自身抗体靶向的是瓜氨酸化蛋白，后者由免疫细胞（如：中性粒细胞）所表达。
瓜氨酸化是一种改变蛋白的结构和功能的正常过程。比如，约翰·霍普金斯大学医学院风湿科副教授、该研究的资深作者Felipe Andrade博士将瓜氨酸化比喻为小的服装变化：加一个胡子或一顶帽子。他解释道，这些变化将给蛋白带来新的作用，“你如何穿衣服定义了你的功能”。
这些蛋白质的修饰是必要的，它们在免疫系统的监控下发挥作用。但是，如果这些蛋白质过多，就会鸣响警钟。在RA患者中，过度瓜氨酸化（瓜氨酸化蛋白的异常堆积），会触发免疫系统产生自身抗体，后者会攻击这些被修饰过的自身蛋白，诱发能破坏关节的炎症。
Konig、Andrade及其同事发现了一种口腔细菌——伴放线放线杆菌（Aggregatibacter actinomycetemcomitans，Aa）能引起这种失控的蛋白质变化并驱动产生RA特异性自身抗体，这是RA病理中的关键性环节。
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缺失环节
该研究始于约翰·霍普金斯大学医学院，在那里，Andrade小组一直在研究牙周病与RA之间可能存在的联系。在与美国国立卫生研究院的牙科和颅面研究所的合作中，研究人员收集了来自牙周炎患者和无牙周炎人群的牙龈部位的液体样本。通过应用质谱仪，他们发现这些样本中的瓜氨酸化模式反映出了RA受累关节中所观察到的模式，但只限于具有牙龈病变的参与者。在牙周炎样本中发现的与牙龈病变相关的6种细菌中，只有1种细菌——Aa具有在中性粒细胞中诱发过度瓜氨酸化的能力。
瓜氨酸化必须要有钙参与。在该研究中，Aa会产生一种毒素，后者会在中性粒细胞膜上穿孔，从而让钙离子进入细胞内，达到超过正常量的水平。钙离子过高水平会放大瓜氨酸化，导致RA患者中的过度瓜氨酸化。
另一项发现也支持该结果：该种毒素所诱导的19种修饰蛋白被认为是自身抗原，在RA中，是自身抗体的靶标。Konig表示，可能其名单上的修饰蛋白有更多是RA自身抗原，但在RA中，它们还未被系统地表征和研究过。
更重要的是，研究人员还发现，47%的长病程RA患者的血液中存在Aa毒素抗体，而健康对照者该水平仅为11%。
综上所述，美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校健康科学系统的临床和转化研究所的主任Gary S. Firestein博士表示，在牙龈疾病、RA相关抗体产生和RA发病中，细菌可能就是那个“缺失环节”。
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临床转化
该研究尚未结束。研究者们表示，他们的发现必须被不同的研究团队在不同的患者队列中所重复。首先必须要有动物研究能直接证明，Aa能诱导产生RA自身抗体和导致RA发病。在细菌和RA之间，还需要做更多的工作来解析其中的时序关系。Aa是能诱导发病还只是当疾病已存在时会引起病情恶化？
Konig表示，由于从产生抗瓜氨酸化蛋白抗体到出现有症状的RA需要十年的时间，所以它可能给我们带来了一个机会窗口，即可能通过去除触发因素来预防RA。这可以通过抗生素治疗、非手术的牙周治疗，甚至能灭活牙龈内的细菌毒素的靶向治疗来根除Aa。
时间将告诉我们，靶向性Aa是否能改变既定的RA。数据显示（Semin Arthritis Rheum 2014;44:113-122），治疗牙周炎能降低RA的疾病严重程度，并且Konig指出，目前有数项大型前瞻性试验正在进行，以进一步评估这种可能性。
几乎可以肯定的是，还有其他因素也涉及RA发病。毕竟，在Konig的研究中只有约一半的RA患者血液中具有Aa的体征。
Firestein（其研究主要聚焦于RA的发病机制）表示，这一特殊途径很重要，但很可能仅仅是指向常见临床表型的途径的其中一种。
Andrade补充道，很多类型的细菌都会产生穿孔毒素。研究人员怀疑，那些存在于其他黏膜表面的细菌——特别是肺部、肠道和泌尿道的细菌，也可以引发RA。Andrade表示，吸烟与RA关系密切，存在于吸烟者肺部的能产生穿孔毒素的细菌或可解释这种关联性。
在该研究中，遗传因素成为另一项重要因素。对于ACPA阳性的RA和总体RA，已知最强的遗传风险因素仅与具有Aa感染证据患者中的自身抗体产生之间呈正相关关系。
Konig表示，其数据表明，你需要具有一个RA发病的遗传易感因素且发生Aa感染，才会出现抗瓜氨酸化蛋白抗体和可能的关节炎。
未来，对于那些处于最高风险的人群，可以直接通过干预措施来预防RA，比如应用抗生素。Andrade表示，那些具有发病倾向性和同时感染细菌的人群，是一个很好的目标人群，在这一人群中，有可能改变疾病的演变。
目前，他警告说，现在处方抗生素来治疗或预防RA还为时过早。相反，他建议，照顾好你的牙齿，看看会发生什么。
参考文献：Journal of the American Medical Association 2017; 317:1201-1202