NCCN-遗传性/家族性结直肠癌高风险评估2017V3（翻译版Part6）
有经典型FAP家族史个体的术前监测（FAP-4）
对有FAP家族史个体的诊治取决于家系突变基因是否明确（参见FAP、AFAP和MAP的基因检测），如果基因突变尚不明确，家系受累成员需要进行基因检测和遗传咨询并检测家系高风险成员；如果受累家系成员无法检测，可考虑检测高风险个体。如果明确家系突变情况，建议进行遗传咨询并对高风险个体进行基因检测。对有FAP家族史的高危家庭成员的术前筛查取决于基因检测结果，下文详述。
基因检测阴性：如果高危个体不携带导致家族性息肉病的APC基因突变，推荐应用低危人群的筛查方案
基因检测阳性：如果发现APC基因突变，建议10-15岁开始每12个月行结肠镜（首选）或软式乙状结肠镜检查；一旦发现息肉，建议外科干预（见下文）。
未行基因检测：一些遗传咨询确定为FAP高风险的个体，由于各种原因可能不进行基因检测，这可能会影响他们的筛查管理，他们被认为是潜在高危个体，建议10-15岁开始每年进行结肠镜筛查（首选）或软式乙状结肠镜检查直到24岁，如果期间结果为阴性，那么可以减为每两年一次直到34岁，33-44岁每三年进行一次，44岁以后可每3-5年检测一次。
建议个体频繁筛查的原因如下：首先，腺瘤性息肉可能发生于青春期，大多数经典FAP患者在25岁前形成息肉，晚年形成息肉的情况不太常见，因此乙状结肠镜的常规筛查可检测出大多数FAP患者。每年检测未发现息肉的个体患FAP的可能性随年龄增长而降低，因此24-34岁不需要如此频繁，34-44岁时频率可以更低。但是这一指南推荐的筛查比低危人群的筛查要严格的多，因为即使35岁之前连续几次的阴性结果仍不能排除FAP。值得注意的是，轻表型息肉可能直到年长之后才会出现且息肉个数可能比经典FAP少，但是仍然需要对这些个体强化筛查。此外，缺乏监测FAP家系成员精确时间间隔的支持数据是影响家系中受累个体进行基因检测的关键原因，因为鉴定致病性突变可确定或排除未受累亲属的疾病风险。
未发现家族性突变：一些家系无法通过现有检测技术发现突变，当前APC基因鉴定的敏感性仅为70%-90%[115]，由此对于家系中无症状个体的评估是一个难题。迄今，对于这种情况的最佳解决方式是尝试对受累家系成员进行APC或MUTYH基因的遗传检测，即使待检测人不是患者的一级亲属。如果发现突变，则高危个体的处理同已知家系基因突变的患者；如果高危个体的检测结果为阴性（真阴性结果），并未发生家系受累成员已确定的突变，则该成员可排除FAP风险。
然而，如果还没有鉴定到家族性突变，可考虑对高危个体进行基因检测。当然即使没有确定家族性突变，无症状个体的阳性检测结果也是有指导意义的，“没有发现突变”并不等同于“阴性结果”，这种特殊情况往往是混淆和误判的根源。因此，接受专业的遗传咨询以避免对检测结果的假阴性解读是至关重要的[116]。未发现突变的高危个体的筛查与已知家系基因突变但未行基因检测的患者的筛查方式一致（见上）。同样的，如果检测到息肉，患者应与经典FAP个人病史的患者使用相同的管理方式。
有AFAP病史个体进行术前监测（AFAP-1）
对有AFAP个人病史个体的治疗应随患者年龄和腺瘤负荷而变化，对于小于21岁且腺瘤负荷小（定义为小于20个腺瘤，直径均小于1cm且无组织学改变）的年轻患者来说，建议每1-2年进行结肠镜筛查和息肉切除，并酌情进行手术评估和咨询。如果患者年龄大于21岁且腺瘤负荷小，可考虑结肠切除并回肠直肠吻合术（IRA）作为结肠镜筛查和息肉切除术的替代疗法（关于结肠切除并回肠直肠吻合术的进一步描述，参见下文FAP和AFAP手术详述），对不符合要求的患者应考虑早期手术干预。
如果腺瘤负担在内镜下难以控制，大多数情况下应首选结肠切除术并回肠直肠吻合术；当息肉变得严重，息肉摘除难以处理时（例如在任何单独检查中息肉个数＞20个或直径＞1cm的息肉或鉴定到组织学高级别病变者），建议使用直肠结肠切除术并回肠贮袋肛门吻合术（IPAA）（参阅FAP和AFAP手术详述）
有AFAP家族史个体的术前监测（AFAP-2）
除内镜检查外，具有AFAP家族史患者的遗传咨询、基因检测和随访与之前讨论的经典FAP患者相似。值得注意的是，有些轻微息肉可能直到晚年才会出现，且息肉数量可能少于经典FAP，但是这类人群依然需要强化筛查。
基因检测结果阴性：如果高危个体没有携带与家族性息肉病相关的APC基因突变，建议采用低危人群的筛查方式。
基因检测阳性，未行基因检测或未发现家系突变：在缺少真阴性基因检测结果时，有AFAP家族史的个体应在20岁以前每2-3年进行一次结肠镜筛查，与经典FAP相比具有发病晚和右侧结肠受累的特点。个体应坚持监测直到发现腺瘤性息肉后，可遵循AFAP个人病史患者的管理方案。
FAP和AFAP的手术方式（FAP-A）
经典FAP和AFAP个体有三种可用的手术方式：全大肠切除并回肠贮袋肛门吻合（TPC/IPAA）（推荐FAP患者）,全结肠切除并回肠直肠吻合（TAC/IRA）（推荐AFAP患者）,或全大肠切除并永久性回肠造口（TPC/EI）[117]，选择FAP和AFAP手术方案的首要参考因素是个人及家系表型，包括直肠息肉负担（例如分布和数量）及诊断时是否发生结肠癌或直肠癌，对于经典FAP表型的患者，可考虑TPA/IPAA方案治疗息肉切除术无法控制的密集型直肠息肉，手术时间可以是息肉发生时或稍晚时，主要依据家系基因型和表型严重程度，诊断时息肉严重程度，个人意愿及当地的具体实践和经验进行评估。正确的术后监测应参考以下章节。对于小于18岁，没有严重息肉和早期癌症或严重基因型家族史的患者，结肠切除术的时间可以个体化，但如果推迟手术，建议每年进行结肠镜筛查。指南建议致力于FAP诊治的医生或临床中心应根据患者的基因型、表型及个人意愿进行个性化诊疗。
全大肠切除及回肠贮袋肛门吻合：TPC/IPAA，通常做一个临时性回肠造口，适用于经典型FAP患者，具有严重表型且伴有直肠地毯样改变的AFAP患者，伴有息肉病的结肠癌或直肠癌患者及已经进行IRA但目前结肠息肉数目、大小和组织学不稳定的患者。这种术式通常不适用于不可治愈的癌症或伴有腹内硬纤维瘤的患者，其病情会干扰手术；或解剖上、生理上或病理上有IPAA术禁忌的患者。该术式的优势是消除直肠癌风险，且不需要永久造口；不足之处在于是一个复杂的手术，需要临时性造口且术后对膀胱和性功能造成一定的影响，术后功能各异。虽然大多数情况下肠道功能的恢复是可以接受的，但有时也难以预测。回肠贮袋术后需要随访，由于黏膜切除术的不完善性，回肠肛管吻合处也要检查。
经腹全结肠切除术及回肠直肠吻合：TAC/IRA是一种简单快速的手术方式，手术死亡率低，且术后肠道功能良好。大多数患者每天排便3-4次，且尿急或大便失禁的风险较低。由于直肠未切除，应该不会出现膀胱或性功能障碍或生育能力降低的风险，甚至临时性造口也不需要。TAC/IRA的主要不足是异时性直肠癌的并发症和死亡率风险增加，并且由于严重的直肠息肉病后续仍然需要行直肠切除术[118-120]。对荷兰-斯堪迪亚维纳协作组国内息肉病注册的659名接受结肠切除并回肠直肠吻合术的患者的回顾性研究显示，尽管88%的患者在发病18个月内接受诊断性直肠镜检查，但晚期及致死性直肠癌的发生率还是较高；即使患者术后接受内镜随访，仍有约12.5%接受该术式的患者在65岁前死于直肠癌[120]。作者认为对于大多数经典FAP患者而言首选是全大肠切除术，尽管这个选择还存在争议。作者和其他专家也发现仅基于表型为患者选择结肠切除术并不完全可靠。但是随后的研究显示自1980s IPAA首次用于伴有严重息肉病的高危患者后，TAC/IRA术后相关的直肠癌风险已经降低[121,122]。
TAC/IRA与TPC/IRAA的选择主要集中在相对生活质量的问题上[123-128],保存直肠的经典FAP患者预期寿命会适度缩短[118,129]，结肠切除的决策取决于息肉能否被内镜检测发现和切除，残留直肠每年都应接受直肠镜筛查。IRA术式适用于大多数直肠息肉较少或内镜可以控制的AFAP患者，某些情况下，主要是具有近端息肉的AFAP患者，基于息肉分布和数量的负担可调整结肠切除范围。具有大量直肠息肉的患者不推荐该术式，患者及家属必须完全依从后续的内镜检查。50岁后残余直肠的风险大大增加，如果直肠变得不稳定，建议行IPPA或EI的直肠切除术[130]。
全大肠切除并永久性回肠造口：TPC/IE很少作为预防性手术，因为还存在其他不需要永久性造口、对患者和家属都有影响的术式。对永久性造口的畏惧可能使家庭成员不愿意接受筛查，这一术式可以完全消除结肠癌和直肠癌的风险，但可能会引起膀胱和性功能障碍，适用于局部进展期低位直肠癌患者，因硬性纤维瘤不能行回肠贮袋、回肠贮袋功能较差、或者患者有IPAA禁忌（例如同时患有Crohn病，肛门括约肌功能较差）的患者。
TPC并永久性回肠造口适用于有意避免EI的患者，由于他们不适合TPC/IPAA 术式或IPAA功能较差，这是一项复杂的手术并且再次手术的风险较高。
FAP术后监测（FAP-1）
结直肠癌
保留了直肠的患者应基于息肉负担每6-12个月进行一次直肠内镜筛查，如果切除整个大肠，回肠袋或回肠造口结合处应根据息肉负担每1-3年进行一次内镜评估，如果发现组织学上绒毛样和/或高级别上皮内瘤病变，则应增加至每6个月一次，也可以考虑化学预防（参见下文FAP及AFAP的化学预防的讨论）。
十二指肠或壶腹周围癌（FAP-2）
上消化道检查是有FAP或AFAP个人病史患者术后监测的重要部分，超过90%的FAP患者发生十二指肠腺瘤性息肉，这些息肉可依据显微镜和组织学标准（FAP-3）分为0-IV级[131]。40岁前很少发生十二指肠癌，30岁前更为罕见，患严重性十二指肠癌的终生累积风险为35%（95% CI，25%-45%）[132]，具有IV级息肉的患者十二指肠癌的发病风险显著升高。
尽管上消化道内窥镜检查（包括胆胰壶腹部的完全可视化）及使用Spigelman或其他分级系统是结肠切除术后监测所必须的，但这些部位的监测效果尚未明确。对于50岁以上且伴有大的或绒毛样腺瘤性息肉的患者，需要更密切的随访和治疗。专家建议约20-25岁开始进行筛查，如果20岁前行结肠切除术，可考虑早期的基线上位置消化道内镜筛查。
随访时依据息肉负担确定适当的内镜筛查间隔，如为Spigelman’sIV期息肉病患者每3-6个月检查一次，未发现息肉者可4年一次。建议IV级息肉、浸润性癌和组织学高级别病变者或不能内镜处理的密集型息肉患者，每3-6个月进行手术评估、咨询及专业的随访。内镜下的处理方式包括对可切除的大的或绒毛状腺瘤性息肉的内镜下息肉切除或消融，以及可切除的进展期病变黏膜内窥镜乳头切除术，以避免手术（FAP-3）。
其他癌症（FAP-2）
大多数FAP和AFAP患者也会发生难以计数的胃基底腺瘤（FGPs），并且FAP患者的FGPs通常是由于APC基因的双等位基因失活导致，往往表现出不典型增生的聚集以及腺上皮小凹的微息肉样病变[133]。然而，FGPs发生恶变的情况并不常见，据报道西方国家FAP患者胃癌的终生发病风险为0.5%-1%，用于十二指肠癌监测的上消化道内镜筛查对胃癌的筛查也是足够的，建议对性状、质地不规则或较大的胃肠道息肉密切观察。如果可能的话，建议及时清除胃窦或临近胃窦的息肉，这类息肉比较少见并且往往是腺瘤性息肉。只有出现高级别不典型增生时才可考虑特殊筛查或手术，尽量不要内镜下处理FGPs。内镜下无法切除的息肉，经活检证实为高级别不典型增生或浸润性癌的，建议行胃切除术。
FAP患者还有可能发展为其他肠外肿瘤，需要评估风险并监测（FAP-2）[134]。几项研究表明FAP患者发生甲状腺癌的风险高于普通人群，终生风险为1%-12%[135-139]，平均诊断年龄为29-33岁[137,139],通常表现为乳头状甲状腺癌且以女性为主[134,137,138,140]。尽管目前对甲状腺癌的筛查意见没有达成共识，但一些研究表明甲状腺超声具有检测甲状腺癌的潜力。
一项回顾性分析表明51位FAP患者中有28名至少进行一次超声检查，其中2名（7%）患者确定为乳头状甲状腺癌[137]；另一项研究每年对FAP患者开展结肠镜和甲状腺超声检查，205名筛查患者中，甲状腺癌的检出率为38%[140]。目前甲状腺监测存在的主要问题是潜在的良性甲状腺结节的高检出率，比例为51.7%-79%[137,140]。甲状腺癌定期监测的益处尚不确定，还需要更多研究支持并制定最佳管理方案。当前专家小组建议20岁前每年进行甲状腺体检，尽管缺乏支持数据，每年的甲状腺超声可以起到体检外的补充作用。
FAP患者发生腹内硬纤维瘤的风险也会增加，大多数在结肠切除术后5年内发生，进展期硬纤维瘤具有较高的发病率和死亡率，因此可能从早期筛查中获益。尽管支持筛查和治疗的数据有限[142,143]，但建议每年体检进行腹部触诊，如果存在症状性硬纤维瘤病家族史，考虑结肠切除术后1-3年内行腹部CT造影或MRI检查，每5-10年进行一次。如果有提示性腹部症状出现需立即进行腹部影像学检查。对于小肠息肉或小肠癌来说，可考虑在硬性纤维瘤的CT或MRI检查中加入小肠显影，特别是有进展期十二指肠息肉时。FAP儿童患者发生肝母细胞瘤的风险显著增加，尽管绝对风险约为1.5%，但鉴于该疾病的死亡率（25%），可考虑5岁前每3-6个月进行肝脏触诊活性检查，腹部超声和甲胎蛋白（FAP）检测，最佳方式是在临床试验中进行筛查。
髓母细胞瘤占FAP患者脑部肿瘤的大多数，主要为小于20岁的女性患者[144]；胰腺癌的发病率尚未明确，可能性很低。Giardiello及其同事在1391个FAP相关项目中又报道了四个回顾性案例（组织学未记录）[136]，但仍需要累积更多研究来阐明脑瘤和胰腺癌筛查的风险和收益，除年度体检外，不推荐其他筛查项目。
AFAP的术后随访（AFAP-1）
建议AFAP术后与FAP患者进行类似的年度体检和甲状腺筛查，残留直肠和上消化道的随访同经典FAP。
FAP和AFAP的化学预防（FAP-1/AFAP-1）
阿司匹林可降低一般人群结直肠腺瘤性息肉病的发生率和复发率[145-150]，非甾体类抗炎药和阿司匹林在临床试验中表现出相同的效用。
环氧化酶-2（COX-2）在结直肠腺瘤性息肉和肿瘤中过表达，COX-2抑制剂塞来昔布是另外一种非甾体类抗炎药，作为结直肠腺瘤性息肉病的化学预防药物正在开展人群研究[147,149,151-154]。来自散发性结直肠腺瘤性息肉预防（PreSAP）试验的研究结果显示息肉摘除后三年内服用塞来昔布可有效降低结直肠腺瘤性息肉的发生率[151]。类似的，塞来昔布腺瘤预防试验（APC试验）显示结直肠癌高危患者在摘除息肉后，塞来昔布可显著降低三年内腺瘤性息肉的生成[154]。APC试验5年安全性和有效性研究显示，与安慰剂相比接受低剂量塞来昔布的患者5年内进展性腺瘤性息肉的发生率降低41%，而高剂量患者的发生率降低26%（两者p＜.0001）[155]。但是由于药物使用过程中导致心血管疾病的发病风险增加，因此并不推荐COX-2作为散发性腺瘤性息肉病的常规药物[156,157]。
在FAP和AFAP患者中也研究了非甾体类抗炎药物的化学预防作用。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，手术干预前非甾体类抗炎药物舒林酸并不能对FAP患者起到结直肠腺瘤息肉的预防作用[158]；此外，尽管在结直肠息肉大小和数量上存在非显著趋势，但随机对照试验并未显示出阿司匹林对手术干预前的年轻FAP患者的化学预防作用[159],因此非甾体类抗炎药物不能作为FAP患者有效的初始治疗药物。一些证据表明与其他药物组合使用时NSAIDs是有效的。临床前研究表明COX-2与上皮性生长因子受体（EGFR）的信号通路和肠道肿瘤发生发展相关[160-162]，一项双盲、随机、安慰对照试验检测了舒林酸和厄洛替尼（一种EGFR抑制剂）对FAP患者十二指肠腺瘤的作用[163]，随机分配参与者持续6个月接受安慰剂（n=46）或每日两次150mg的舒林酸和每天一次75mg的厄洛替尼（n=46）[163]，试验过程中安慰剂组十二指肠息肉的平均息肉负担增加，而舒林酸/厄洛替尼组是降低的，且组间净差异为-19.0mm（95% CI，-32到-10.9；p＜0.001）[163]。
NSAIDs化学预防研究也在预防性手术后的经典FAP和AFAP患者中开展，作为内窥镜随访的辅助手段进一步减少直肠息肉负担。长期服用舒林酸可有效进行息肉消退并预防保留直肠的FAP患者高级别腺瘤性息肉的复发[164]。一项随机、双盲、安慰剂对照试验包含77名未完全切除结肠或直肠的FAP患者，每天服用两次400mg塞来昔布持续治疗6个月后，息肉数量下降28%（P=.003）,总体息肉体积下降31%（p=.001）,而安慰剂组的对应参数分别为4.5%和4.9%[165]。值得注意的是，由于缺乏IV（随访）数据，FDA在2011年取消了塞来昔布在FAP患者的适应症。
一项试点研究显示在FAP和AFAP患者中，ω-3多不饱和脂肪酸-鱼油脂肪乳（EPA）也可以起到化学预防作用[166]。接受EPA治疗的患者持续治疗6个月后，息肉数量显著下降22.4%，息肉总直径显著降低29.8%，而使用安慰剂的患者肿瘤负担恶化。然而证据不足以推荐常规使用，对N-3多不饱和脂肪酸摄入量和结直肠癌风险的meta分析-不限于FAP患者-并没有显示明确的保护关联。
整体而言，专家小组指出目前尚没有FDA批准的可用于术后残留直肠化学预防的药物，然而数据显示舒林酸单药或联合EGFR抑制剂厄洛替尼可能是消退息肉的有效策略[158,163]，但是还需要长期随访研究以确定息肉负担降低能否降低癌症风险。
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