癌症及炎症诱发疾病的治疗新靶点
▲结肠癌丨图片来源：en.wikipedia.org
以色列魏茨曼科学研究所的Galia Maik-Rachline等研究人员针对激酶p38和JNK的核易位，研制了一种新的PERY肽，可限制p38和JNK核易位，阻断信号转导，从而抑制体外肿瘤细胞的增殖和体内肿瘤组织的生长。
信号蛋白（如MAPKs）的刺激性跨核膜易位是一种至关重要的信号转导介质，它可能直接影响到基因表达，从而诱导和调节多种细胞活动。尽管这是一个非常重要的过程，但是对于驱动信号蛋白的刺激性核易位的分子机制尚未研究透彻。经典核易位机制涉及核定位信号（nuclear localization signal，NLS）介导的信号蛋白与内输蛋白α（importin-α，Impα）和Impβ的结合。某些信号蛋白，比如核因子κB（NF-κB）和细胞外信号调节激酶5（extracellular signal-regulated kinase 5，ERK5），在接受刺激后可能采用了这种易位机制。然而，大多数的其它信号蛋白并不遵循这种经典的NLS过程，它们的核易位机制为非Impα/β依赖性。许多这些信号蛋白似乎是通过不同的β样内输蛋白来介导核易位的。例如，转录因子SMAD4通过β样内输蛋白——Imp7和Imp8进行易位。
在此之前，研究人员已经确定，MAPKs——p38和JNK的核易位涉及与由Imp3和Imp7（或Imp9）所构成的二聚体的结合。而在此次研究中，研究人员首先鉴定了p38和JNK中与这些内输蛋白结合的结构域，同时自主研制了一种可以靶向这个结构域的肉豆蔻酰化肽，并将其称之为“PERY”。PERY肽可以特异性地阻断p38和JNK与内输蛋白之间的相互作用，限制它们的核易位，从而抑制其核（而非细胞质）基质的磷酸化。通过这些作用，PERY肽减少了培养基中数种（而非所有的）癌细胞株的增殖并且抑制了人源乳腺癌异种移植小鼠模型中肿瘤组织的生长。此外，在在结肠炎和结肠炎相关的结肠癌模型中，PERY肽还能够有效地抑制小鼠的炎症反应。与某已上市的p38抑制剂相比较，PERY肽更加有效地阻止结肠癌的发生。体内研究进一步表明，这种作用是因为，PERY肽诱导了巨噬细胞中p38的核易位阻断。总体说来，所有这些研究结果均表明，p38和JNK的核易位可以作为一种新的治疗多种癌症和炎症诱发疾病的药物靶点。
参考文献：Science Signaling 2018;11: eaao3428
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