肠道奇谈：寄生虫治肠炎，菌群免疫齐相助 | 热心肠日报
今天是第1945期日报。
寄生虫疗法治肠炎？肠道菌群是关键
Microbiome[IF:14.65]
① 抗生素处理可破坏感染长膜壳绦虫（Hd）对小鼠结肠炎的抑制效果，无菌（GF）小鼠感染Hd时无显著的抗结肠炎作用；② 将感染Hd的小鼠肠道菌群移植给GF小鼠，可抑制DNBS诱导的GF小鼠结肠炎；③ 感染Hd的小鼠的粪便无菌滤液可缓解小鼠结肠炎，可能与粪便中升高的乙酸盐和丁酸盐有关；④ 游离脂肪酸受体2（ffar2）缺失以及用抗IL-10抗体处理，可破坏感染Hd对小鼠结肠炎的抵抗作用；⑤ IL-10和丁酸盐可诱导对方受体或转运体表达从而相互调节。
Cooperation between host immunity and the gut bacteria is essential for helminth-evoked suppression of colitis
09-13, doi: 10.1186/s40168-021-01146-2
【主编评语】寄生虫感染会引起宿主菌群组成的变化，其结果之一就是肠腔代谢组的改变。最新发表在Microbiome的研究揭示了感染长膜壳绦虫的小鼠中IL-10和丁酸之间的前馈信号环路。该研究证实了微生物组是寄生虫治疗结肠炎的关键组成部分。（@Lexi）
T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶保护肠屏障的机制
Journal of Clinical Investigation[IF:14.808]
① 全身性TCPTP敲除小鼠显示肠道屏障功能损伤，肠上皮紧密连接发生重塑，肠粘膜炎性因子升高，组织淋巴细胞和骨髓细胞的分布发生变化；② 肠上皮特异性TCPTP敲除导致肠屏障功能损伤；③ 响应IFN-γ诱导时，失活的TCPTP会导致更严重的紧密连接重塑和通透性增加；④ TCPTP通过抑制Stat1和HAI-1来抑制肠上皮中孔通道阳离子选择蛋白claudin-2的表达；⑤ 重组蛋白裂解酶可恢复TCPTP缺陷肠上皮细胞电解质通过阻力，恢复claudin-2表达正常化。
T cell protein tyrosine phosphatase protects intestinal barrier function by restricting epithelial tight junction remodeling
09-01, doi: 10.1172/JCI138230
【主编评语】所有炎症性肠病（IBD）最初都表现有肠屏障损伤，导致电解质和大分子通透性增加，炎性细胞浸润。SNP分析显示有200多个基因位点与IBD的发生相关，其中一个关键基因是PTPN2，其编码的蛋白为T细胞蛋白络氨酸磷酸酶（TCPTP）。研究显示，TCPTP通过去磷酸化作用抑制JAK和STAT信号通路的激活，参与很多类型细胞的稳态。但目前对于其在维持肠屏障稳态中的作用机制尚不清楚。近期一篇发表在Journal of Clinical Investigation上的研究通过对PTPN2缺陷小鼠的研究显示揭示了TCPTP在保护肠道屏障完整性的分子机制，为IBD的发生提供了新的线索和证据。（@Zhonghua）
清华大学Cell子刊：RORα-mTORC1轴在结肠炎中的关键作用
Cell Reports[IF:9.423]
① RORA而非RORC在活动期溃疡性结肠炎（UC）特别是对抗TNF治疗无应答患者病灶中高表达；② 在T细胞介导的UC小鼠模型中，CD4+T细胞特异性敲除RORα减弱其效应功能、肠道归巢，增加细胞凋亡减少T细胞浸润，减轻结肠炎；③ 转录组、ChIP-seq等分析揭示RORα激活T细胞中mTORC1信号促进其效应功能；④ mTORC1促进T细胞肠道积聚及其效应功能诱导炎症，其调节与菌群无关；⑤ mTORC1在活动期UC特别是抗TNF治疗无应答患者中活性增强，与RORα表达呈正相关。
RORα is critical for mTORC1 activity in T cell-mediated colitis
09-14, doi: 10.1016/j.celrep.2021.109682
【主编评语】炎症性肠病（IBD）是由致病性T细胞驱动的多因素慢性肠道炎症。相当比例的患者对既有的抗炎方案，如抗TNF治疗无应答。因此研究相关病理和机制对新药的研发和精准医疗的实施至关重要。清华大学董晨院士团队在Cell report发表文章，提出RORα-mTORC1轴或是治疗T细胞驱动IBD的新靶点。（@solo）
12万+人数据揭示，IBD患者的神经退行性疾病风险升高
Journal of Crohn's and Colitis[IF:9.071]
① 纳入24,830名IBD患者及99,320名非IBD对照；② 随访期间，98名IBD患者及256名对照发展出帕金森病（PD），644名IBD患者及2303名对照发展出阿尔兹海默症（AD）；③ IBD患者的总神经退行性疾病风险显著高于对照，PD及AD的调整后风险比（aHR）分别为1.56及1.14；④ 年轻IBD患者（40-65岁）的PD风险更高（aHR=2.34）；⑤ 年老IBD患者（≥65岁）的AD风险显著高于对照（aHR=1.14）；⑥ IBD患者中，≥65岁及女性是AD的风险因素，居住在城市对AD起保护作用。
Risk of neurodegenerative diseases in patients with inflammatory bowel disease: a nationwide population-based cohort study
09-09, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab162
【主编评语】Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项队列研究结果，对近2.5万名IBD患者及近10万名非IBD对照进行多年随访后发现，IBD患者的神经退行性疾病（包括阿尔兹海默症及帕金森病）风险显著高于对照。（@aluba）
Drice抑制Diap2介导的果蝇肠道炎症
Cell Death and Differentiation[IF:15.828]
① 过表达Diap2可导致果蝇的中肠增生，增加肠道菌群中的变形菌门/厚壁菌门比例，并诱导慢性肠道炎症；② Drice（果蝇的效应caspase）与Diap2形成复合物，并诱导随后的复合物降解，从而降低Diap2在肠道中驱动的NF-κB信号的水平；③ 缺失Drice活性可导致Diap2的积累及慢性肠道炎症；④ 机制上，Drice通过其半胱氨酸的催化活性及其与Diap2的互作，抑制Dredd及Kenny的降解；⑤ Drice并不抑制病原体诱导的炎症信号，但可抑制共生菌群诱导的炎症信号。
Drice restrains Diap2-mediated inflammatory signalling and intestinal inflammation
07-14, doi: 10.1038/s41418-021-00832-w
【主编评语】果蝇的凋亡抑制蛋白（IAP）Diap2是NF-κB信号及先天性免疫应答的关键调节因子。Cell Death and Differentiation上发表的一项最新研究，发现Drice可通过与Diap2互作，诱导Diap2的降解，从而抑制Diap2诱导的NF-κB信号通路活化及慢性肠道炎症。（@aluba）
国内团队：紫檀芪衍生物抑制NLRP3炎性小体，缓解小鼠结肠炎
Journal of Medicinal Chemistry[IF:7.446]
① 紫檀芪具有抑制细胞焦亡的能力，对紫檀芪进行结构优化，合成50种衍生物，其中化合物47抑制细胞焦亡的能力最强；② 化合物47能特异性地抑制多种激动剂诱导的NLRP3炎性小体激活，并且抑制凋亡相关蛋白（ASC）的寡聚化；③ 化合物47能直接与NLRP3结合，抑制其ATP酶活性，从而抑制NLRP3炎性小体的组装；④ 在小鼠体内，化合物47表现出温和的药代动力学特征，且能够缓解DSS诱导的小鼠结肠炎，并具有良好的安全性。
Discovery of Novel Pterostilbene-Based Derivatives as Potent and Orally Active NLRP3 Inflammasome Inhibitors with Inflammatory Activity for Colitis
09-10, doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c01007
【主编评语】安徽医科大学的刘新华团队与合肥大学的阮班锋团队在Journal of Medicinal Chemistry上发表的一项最新研究结果，通过对紫檀芪进行结构优化，获得了具有抑制细胞焦亡能力的紫檀芪衍生物，可抑制NLRP3炎性小体的活化，以缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。同时，该紫檀芪衍生物在小鼠体内具有良好的药代动力学特征及安全性，或可进一步开发用于IBD的治疗。（@aluba）
于君+黄秀娟：靶向肠道菌群治疗新冠肺炎，潜力如何？（评论）
Gastroenterology[IF:22.682]
① 约有18%的 新冠肺炎患者出现胃肠道炎症，超过50%的粪便样本可检测到病毒RNA，胃肠症状在清除病毒后仍持续较长时间；② 新冠肺炎患者肠道菌群失调，致病菌富集和有益菌减少，在病毒清除后患者肠道微生物群失调可持续长达30天；③ 新冠病毒通过ACE2侵入肠上皮细胞，导致肠道微生物群及其代谢产物改变，屏障功能受损，细菌易位进入循环，导致全身炎症加重，多器官受损伤；④ 饮食干预，益生元，益生菌，粪菌移植等可作为潜在临床治疗手段。
Targeting the gut microbiota in COVID-19: hype or hope?
09-07, doi: 10.1053/j.gastro.2021.09.009
【主编评语】新冠肺炎是目前全球面临的重大健康安全威胁。目前对于临床治疗新冠肺炎的方案一直在不断的探索和修订。近期，香港中文大学于君、黄秀娟与团队在Gastroenterology上发表评论文章，对目前新冠肺炎与肠道菌群的研究进行了汇总和评论。大量的研究数据显示新冠肺炎伴随着肠道菌群的显著改变，因此作者认为在临床治疗新冠肺炎的方案中，应当将肠道菌群干预作为潜在有效的辅助治疗手段。（@Zhonghua）
云南大学：Epg5缺陷以不依赖于菌群的方式增强肠道抗病毒免疫
Autophagy[IF:16.016]
① 敲除自噬相关基因epg5的小鼠，对多种肠病毒（诺如病毒和轮状病毒）的抵抗力增强；② epg5-/-小鼠的肠道存在自噬缺陷，伴随干扰素（IFN）炎症应答失调、IFN刺激基因（尤其是IFNL应答相关基因）表达上调；③ epg5-/-小鼠的肠道菌群发生改变（如Akk菌减少），但对无菌小鼠的研究显示，其肠道和肺部炎症表型与菌群无关；④ epg5-/-小鼠对肠病毒的抵抗，主要是由IFNL信号（而非菌群失调）所介导。
Intestinal antiviral signaling is controlled by autophagy gene independent of the microbiota
09-14, doi: 10.1080/15548627.2021.1968607
【主编评语】自噬基因EPG5的突变可导致Vici综合征（一种遗传性的免疫缺陷疾病），之前研究发现，epg5-/-小鼠肺部存在IL1B/IL-1β和TNF/TNFα介导的高炎症，导致对流感的强抵抗力。云南大学路群团队与合作者近期在Autophagy发表后续研究，发现epg5-/-小鼠能抵抗肠道病毒感染，并揭示了IFNL/IFN-λ信号在其中的关键作用。值得注意的是，这些表型与菌群无关。（@mildbreeze）
张家超+陈开宁：益生菌+甲硫咪唑可改善Graves病患者的甲状腺功能
Communications Biology[IF:6.268]
① 26名GD患者随机分为3组，8名接受甲硫咪唑（MI）治疗，9名接受MI+豆豉治疗，9名接受MI+长双歧杆菌治疗，持续干预6个月；② MI显著可改善多项甲状腺功能指标，并改变肠道菌群，但未能改善TRAb，后者是最重要的指标，可指示GD的复发率；③ MI+豆豉可维持GD患者的肠道菌群稳态，对甲状腺功能指标的改善与MI相似；④ 长双歧杆菌+MI同样可显著改善多项甲状腺功能指标，并显著降低TRAb的浓度，可能通过长双歧杆菌对肠道菌群及代谢产物的调控作用。
Probiotic Bifidobacterium longum supplied with methimazole improved the thyroid function of Graves' disease patients through the gut-thyroid axis
09-07, doi: 10.1038/s42003-021-02587-z
【主编评语】Graves病（GD）是一种自身免疫疾病，通常导致甲状腺机能亢进。海南大学的张家超团队与海南省人民医院的陈开宁团队在Communications Biology上发表的一项最新研究结果，在26名GD患者中进行6个月的干预后发现，甲硫咪唑或甲硫咪唑+豆豉可显著改善FT3、FT4及TSH等多项甲状腺功能指标，但未能改善促甲状腺激素受体抗体（TRAb）的浓度，而甲硫咪唑+益生菌（长双歧杆菌）可同时改善FT3、FT4、TSH及TRAb。机制上，益生菌可能调节肠道菌群及代谢产物，从而通过肠-脑轴及肠-甲状腺轴影响神经递质及血液微量元素。（@aluba）
感谢本期日报的创作者：耿六一，Ferryman，aluba，Johnson，mildbreeze