头颈部癌症的质子治疗：MD安德森12年经验
治疗包括系统性治疗的整合、放射治疗的剂量和分割、靶区勾画，及PT系统的技术规范。模拟定位，患者在仰卧位接受非增强计算机断层扫描(CT)模拟，并使用定制的后头颈部和肩部模具或摇篮模具、长式全覆盖热塑性面罩和咬合器(带或不带定制的口腔支架)。在制定治疗计划之前，每位患者都接受了身体检查，包括视情况而定的纤维内窥镜检查。
PT处方剂量相对生物学效应(RBE)值使用1.1。小体积疾病和晚期疾病通常使用66 Gy(RBE)/30～33次或70 Gy(RBE)/33～35次。术后使用60 Gy(RBE)/30次或63～66 Gy(RBE)/30～33次。对于IMPT计划，使用综合同步加量技术，其中将较低的日剂量选择性递送到有隐匿疾病风险的区域，通常处方剂量为54～63 Gy(RBE)，具体取决于估计的风险和处方分割数量。PSPT计划通常采用顺序缩小射野技术进行治疗，每日剂量为2 Gy(RBE)，确保治疗野大于2 cmx2 cm。再程放疗情况下，根治性治疗通常使用66 Gy(RBE)/33次，术后使用60 Gy(RBE)/30次，并且靶区体积通常限于大体病变或瘤床(无需再照射选择性区域)。
治疗前进行特定于计划的质量保证(QA)，其中包括独立剂量计算、射野测量、IMPT执行日志文件分析、补偿器和准直孔径QA，以及PSPT计划的射野测量。正交二维千伏X射线图像用于日常图像引导。患者在治疗的第1周和第4周(或根据需要更频繁)接受验证CT模拟，以确定解剖学变化(例如，体重减轻或肿瘤消退)对质子治疗剂量分布的影响。
描述性统计学用于总结患者人口统计学、肿瘤和治疗特征以及毒性反应。随访时间采用逆Kaplan-Meier法计算。时间-事件终点的分布使用Kaplan-Meier方法估计总生存期(OS)、局部区域控制(LRC)和无病生存期(DFS)，从质子治疗结束到对应的事件终点，组间生存差异采用log-rank检验。使用Stata 16.0进行统计分析。
研究纳入2006年2月至2018年6月期间接受治疗的573例患者。患者和肿瘤特征如表1所示。患者中位年龄为61岁((四分位距[interquartile range, IQR]，49～68)。最常见的组织学类型为鳞癌340例(59.3%)，腺样囊性癌74例(12.9%)。174例口咽肿瘤中有161例(92.5%)p16阳性。总体而言，45.7%的患者(n=262)属于T3/T4期或复发性疾病的治疗，60.5%的患者(n=347)患有IV期疾病(AJCC, 第7版)。286例患者(49.9%)从不吸烟，34例(5.9%)患者目前吸烟，233例(40.7%)患者曾吸烟，而20例患者(3.5%)吸烟状态不明。
303例患者(52.9%)接受了根治性PT，211例(36.8%)患者接受术后PT，59例 (10.3%)接受PT再程放疗(根治性或术后)。根治性、术后和再程放疗组最常见的疾病部位为口咽部(51.2%; 155例)、眶周或鼻旁窦(40.3%; 85例)和口咽部(27.1%; 16例)。
67.5%(n=387)的患者仅接受IMPT，15.5%(n=89)仅接受三维PSPT，14.8%(n=85)接受IMPT和PSPT联合治疗，2.1%(n=12)接收PT与IMRT联合治疗。该组中的初始患者接受PSPT治疗，2008年接受首例IMPT治疗。中位PT总剂量为66 Gy(RBE)，中位分割剂量为2 Gy(RBE)。在系统性治疗方面，244例患者(42.6%)接受同步治疗，19例(3.3%)接受诱导治疗，86例(15.0%)接受诱导和同步治疗。诱导方案通常以铂类和紫杉烷为基础。同步治疗方案通常为单一药物，同步治疗的患者(n=330)接受顺铂(195例; 59.1%)、卡铂(76例; 23.0%)或西妥昔单抗(43例; 13.0%)治疗。
中位随访时间2.4年(IQR, 1.1～4.4)，88例患者(15.3%)死亡，其中50例(56.8%)死亡时患有活动性HNC。127例患者(22%)出现疾病复发，其中82例(64.6%)为局部区域，45例(35.4%)为远处复发。整个研究预估的OS(95%CI)如图1所示。整个研究2年和5年预估的OS、LRC和DFS率分别为87%和75%、87%和78%、74%和63%。
治疗组预估OS、LRC和DFS如图2所示。各治疗组2年和5年的OS分别为91%和78%(根治性)、89%和77%(术后)和63%和52%(再程放疗)。治疗组第2年和第5年的LRC分别为91%和80%(根治性)、89%和82%(术后)和52%和48%(再程放疗)。治疗组2年和5年的DFS分别为80%和70%(根治性)、77%和62%(术后)及31%和28%(再程放疗)。
最高的治疗相关毒性(急性或晚期)等级，293例患者为3级(51.1%)，234例患者为2级(40.8%)，31例患者为1级(5.4%)。212例患者(37%)有381种急性3级独特毒性。88例患者(15.4%)在PT期间放置或存在饲管，46例(52.3%)在末次随访时拔管，中位拔管时间为83天。观察到的最常见的2+级急性毒性为放射性皮炎482例(84.1%)、粘膜炎314例(54.8%)和吞咽困难137例(23.9%)。无急性4级毒性。PT期间无急性5级事件。PT结束后90天内发生2例5级事件(0.3%)：1例接受再程放疗同步化疗的口咽癌患者死于感染性休克和多器官治疗失败，可能继发于肺炎；另一例口腔癌患者术后PT，死于外伤。
150例患者(26.2%)共有190种晚期3级独特毒性。观察到的最常见的2+级晚期毒性为口干症169例(29.5%)、放射性皮炎162例(28.3%)和味觉障碍100例(17.5%)。2例患者(0.3%)有3种晚期4级独特毒性。
尽管近一半的患者为局部晚期(T3/T4；262例；46%)或复发性原发性肿瘤患者，60%(349例；61%)接受系统性治疗，但PT整体疾病控制、急性和晚期毒性结果良好。本研究为头颈部癌症患者质子治疗的最大研究报告，但单机构研究存在其固有缺陷性。未来的研究应包括基线和纵向患者报告的结果、相关剂量因素(包括探索线性能量转移[LET]和可变RBE建模的相关性)，开发特定于质子治疗的剂量限制和临床决策工具，例如健康组织并发症概率模型，以及与每个特定部位最相关的毒性和功能的系列客观测量(例如，体重减轻、吞咽功能和饲管放置)。另外，还需更长时间的随访(理想情况下，大于5年)以证实疾病控制和存活率，特别是晚期毒性。