指南问答 l 不孕和辅助生殖与甲状腺疾病 l 妊娠和产后甲状腺疾病2019*（补充链接）
（第二版）
《中华内分泌代谢杂志》2019年第35卷第8期
《中华围产医学杂志》2019年第22卷第8期
第十二部分
不孕和辅助生殖与甲状腺疾病
问题73：临床甲减与妇女不孕相关吗？
甲减可导致月经紊乱。一项调查研究结果显示，在171 例甲减妇女中，23.4% 有月经失调，远高于甲状腺功能正常人群（8.4%）[174]。一项基于149 例不孕妇女的横断面研究显示，4.6% 的患者血清TSH水平＞ 4.5 mU/L[175]。目前研究数据尚不完善，多数数据支持甲减会增加不孕的风险。甲减的治疗药物安全，因此，对不孕妇女进行甲状腺功能筛查和治疗，将其甲状腺功能调整至正常水平是合理的。
问题74：SCH 与女性不孕相关吗？
由于各研究采用了不同的TSH 参考范围，研究结果并不一致。横断面研究和前瞻性研究均未发现SCH 与不孕相关。在一项基于704 例不孕妇女的横断面研究中，2.3%（16/704） 的患者TSH 水平升高[176]。Poppe 等[177] 的一项前瞻性研究也未发现不孕妇女SCH 患病率升高，但血清TSH 的中位水平轻度高于正常妇女（1.3 与1.1 mU/L）。一项回顾性研究结果显示，不孕妇女中SCH 患病率高于正常人群（可受孕妇女）（13.9% 与3.9%，P ＜0.01）[178]。在排卵功能异常和不明原因不孕妇女中，TSH 水平异常的患病率高（6.3% 与4.8%），输卵管性不孕妇女和男性因素所致的不孕妇女中TSH 水平异常的患病率低（2.6% 与1.5%）[179]。
问题75：对SCH 妇女进行治疗能改善辅助生殖的不良结局吗？
一项临床RCT 研究选择了接受体外受精- 胚胎移植（IVF-ET）的SCH 妇女，其中试验组为35 例妇女，LT4 治疗（50~100 μg/d），TSH 控制目标＜2.5 mU/L；对照组35 例服用安慰剂。结果显示，试验组较安慰剂组有较高的临床妊娠率、较低的流产率和较高的活产率[180]。
SCH 可能以剂量依赖的方式影响辅助生殖，受孕失败风险随TSH 浓度上升而增高。因此，接受辅助生殖的SCH（TSH ＞ 2.5 mU/L）妇女应进行治疗。
问题76：卵巢过度刺激会改变甲状腺功能吗？
目前辅助生殖有多种方案，如IVF-ET 或卵胞浆内单精子显微注射（ICSI），无论哪种方案都始于诱导控制性超排卵。促排卵类激素的应用可能会改变甲状腺激素水平，推测其机制可能是高雌激素水平引起TBG 升高，从而降低了游离甲状腺激素的浓度，进而引起血清TSH 的升高。此外，外源性注射hCG 能直接刺激甲状腺TSH 受体，也可能引起甲状腺激素升高和TSH 降低。一项系统综述发现卵巢刺激对血清甲状腺激素水平的影响结果不一[181]。
经LT4 治疗的甲减妇女在取卵时，卵巢刺激会诱发甲减。应用hCG（诱发排卵）后1 周，卵巢刺激引起血清TSH 升高。一项前瞻性队列研究发现，72 例经治疗的甲减妇女在卵巢刺激前血清TSH ＜2.5 mU/L，应用hCG 后，血清TSH 浓度迅速从基线水平升高，64% 的妇女TSH ＞ 2.5 mU/L[182]。一项回顾性队列研究表明，经过治疗的甲减妇女如接受IVF-ET 后，84% 的病例需要增加LT4 剂量，大多在受孕后5~7 周增加剂量[183]。然而也有研究报道，与自然受孕的甲减妇女相比，促排卵受孕的甲减妇女不需要加大LT4 的治疗剂量[184]。
问题77：甲状腺自身抗体对不孕和人工辅助生殖有何影响？
一项研究报告甲状腺自身抗体阳性妇女接受辅助生殖，其流产的风险显著增加[185]；但有一些研究没有得出相关性[186]。纳入了4 项研究的荟萃分析结果显示，甲状腺自身抗体阳性时流产风险增高（RR=1.99，95%CI：1.42~2.79）[187]。
有限证据表明，自身因素导致不孕的妇女即使甲状腺功能正常，与同年龄可受孕妇女相比，更有可能TPOAb 阳性[177]。此外， 多囊卵巢综合征妇女的血清甲状腺自身抗体水平高于同年龄对照人群[（216±428）与（131±364） U/ml，P=0.04][188]。在接受IVF-ET 的甲状腺自身免疫抗体阳性不孕妇女卵巢的卵泡颗粒中，可以检测到甲状腺自身抗体，并与血清抗体滴度相关[189]。在患多囊卵巢综合征的不孕妇女中，甲状腺自身抗体阳性会降低克罗米芬的疗效，影响卵泡的发育[190]。
问题78：甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性的妇女给予LT4 治疗能改善辅助生殖结局吗？
基于小样本的随机临床试验和回顾性队列研究发现，在进行IVF-ET 的妇女中，给予甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性者LT4 治疗，并不能改善辅助生殖结局[191-192]。甲状腺功能正常的甲状腺自身免疫异常妇女接受LT4 治疗后的妊娠结局研究（POSTAL）是一项我国学者完成的RCT 研究，该研究从3 万余例不孕妇女中筛选出TPOAb 阳性但甲状腺功能正常的妇女，随机分为LT4 干预组和对照组，各300 例。结果显示，干预组和对照组在流产率（10.3% 与10.6%）、临床妊娠率（35.7%与37.7%）和活产率（31.7% 与32.3%）等临床结局方面差异均未见统计学意义。该研究结果提示，对于甲状腺自身抗体阳性但甲状腺功能正常的不孕妇女，在进行IVF-ET 过程中不需要预防性应用LT4。以TSH 2.5 mU/L 和4.0 mU/L 分层，以及以任何TPOAb 滴度进行亚组分析，均未发现任何亚组不孕妇女可从LT4 干预中获益[193]。值得注意的是，由于该研究排除了有反复流产史的患者，故对于流产高风险不孕女性的妊娠结局仍需进一步研究。