KRAS突变治疗不是梦！国内两大临床试验开招，五大数据方案，实力攻坚！

前 言

KRAS突变在多个癌种都可出现，包括胰腺癌、结直肠癌、NSCLC（非小细胞肺癌）等，数十年来，KRAS被称为“不可成药”靶点，无数新药临床试验都以失败告终。终于在去年，随着安进的AMG510在ASCO大会上强势发声后，打破数十年来魔咒，KRAS有了专属靶向药。随后而来的MRTX849、RMC-4630等新药蜂拥，都为攻克KRAS贡献一份力量。

五大新方案

1. MEK抑制剂联合多西他赛：ORR为33%

MEK作为KRAS的下游分子，基于下游拦截的原理，MEK抑制剂在很久之前就被积极用于KRAS突变肿瘤的治疗。虽然单药成绩一般，不过与多西他赛联合后，后线有效率还是很可观的，是目前比较实用的治疗方案。FDA已经批准多个MEK抑制剂上市，如曲美替尼、司美替尼、百纳替尼等。这种联合方案的优势在于药物可及。去年ASCO摘要中公布了多西他赛联合曲美替尼（MEK抑制剂）治疗KRAS突变NSCLC的结果（摘要号9021）。共分析了54例患者，其中70%既往接受过2线治疗。总ORR为33%，中位PFS为4.1个月，中位OS为11.1个月。亚组分析，非G12C突变患者的整体疗效比G12C较好，包括ORR（37% vs 26%）、PFS（4.1m vs 3.3m）及OS（16.3m vs 8.8m）。（曲美替尼目前国内尚未上市，经济压力较大，国内当下开展了一项相似临床研究，可文末报名参加。名额有限，积极报名争取。）

2.AMG510:创造奇迹，开启KRAS治疗历史性一刻

去年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上，安进公司公布了KRAS靶药AMG510正在进行的1期研究新数据，这也是这几十年来首次为KRAS突变患者带来疗效突破的药物。该研究评估了AMG 510在先前治疗过的KRAS G12C突变的实体瘤患者（包括结直肠癌，阑尾癌和NSCLC患者）中的安全性和疗效。

NSCLC患者的总ORR为48%，DCR为96%。在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR为54%，DCR为100%。在结直肠癌患者的DCR达到79%。

（该药的中国临床试验批件近期获批，将于下半年在国内开展。患者朋友可积极关注。但是要注意是G12C位点的突变，人群有所限制。）

3.RMC-4630后：线控制率75%，联合AMG510开启新试验！

RMC-4630是口服的SHP2变构抑制剂，由Revolution Medicines公司研发。临床前研究显示，RMC-4630对于SHP2依赖型RAS信号突变有抑制作用，如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等等。

该药的临床试验前期数据共分析了18例KRAS突变晚期NSCLC患者的疗效。结果显示，最佳疗效DCR为67%。对于KRAS G12C突变患者，DCR达到75%。

4. MRTX849后线治疗KRAS，控制率100%

RMC-4630是口服的SHP2变构抑制剂，由Revolution Medicines公司研发。临床前研究显示，RMC-4630对于SHP2依赖型RAS信号突变有抑制作用，如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等等。

该药的临床试验前期数据共分析了6例KRAS突变晚期NSCLC患者的疗效。结果显示，最佳疗效ORR50%DCR为100%。对于CRC患者，DCR达到75%。

5.FAK抑制剂+RAF/MEK抑制剂双靶联合：最高ORR达67%

VS-6766是RAF/MEK抑制剂，defactinib为FAK抑制剂，两者联用在理论上可更全面地抑制癌细胞用来产生耐药性的信号通路。在这项1期研究中，纳入了RAS突变的晚期实体瘤患者（包括低级别浆液性卵巢癌、KRAS突变NSCLC及RAS突变结直肠癌），接受VS-6766和defactinib进行联合治疗。结果显示，总体低级别浆液性卵巢癌患者的ORR为50%（4/8），KRAS突变卵巢癌的ORR为67%（4/6），其中1例PR持续了1年以上。在携带KRAS突变的NSCLC患者中（n=10），DCR为80%。

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