善用基因检测，快速进展难治肝内胆管癌，O药+乐伐替尼稳控病情！
胆管癌是一种来自胆道系统的恶性肿瘤。由于往往伴发广泛转移、高耐药性和缺乏有效的治疗方案。胆管癌在手术切除后的5年总生存率(OS)仅为为21% ~35%。
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2019/10/24
一、起病确诊，PDL1表达阴性，基因检测MSI-H
患者40岁女性，因腹部不适影像检查发现肝部占位入院。
实验室检测结果显示：血红蛋白95.0 g/L(正常范围:115-150g /L)、肿瘤生物标志物包括CA19-9 2131.00U/ml(正常值<37U/ml)，CA125 134U/ml(正常值:<35U/ml)。其余指标均正常。肝功能Child-Pugh评分为A(5分)。
影像学检查结果：CT检查：毗邻肝右、中肝静脉的肝8段存在大小为8.0 厘米×7.8 厘米×6.2 厘米的肿块(图1A1)，CT动脉期增强（图1A2)，门脉期减弱(图1 A3)。在核磁T1加权上，肿块信号强度较低。T2加权呈像上密度信号增高(图1B1和2)。恶性肿瘤影像表现。
磁共振胰胆管造影(MRCP)显示结石位于肝总管、左肝胆管及肝外胆管、胆囊(图1C1和图2)。我们重建了CT的3D图像来分析肿块(图1D1)及其和肝静脉、门静脉以及它们之间分支的关系。
综合以上检查结果，患者于2016年10月进行手术。术中超声显示肝8段8×8cm大小的肿块，伴横膈膜的侵犯。可见肿块与肝右、肝中静脉相互挤压。肿块边缘不清晰。病人接受肝段8段切除术，局部淋巴结清扫术以及病变隔膜切除术。随后医生进行胆囊切除术和胆总管探查手术。肉眼上可见肿块周围有零星病变。
术后组织病理学检查显示肝细胞性胆管癌伴血栓扩散和部分淋巴管血栓浸润。免疫组化染色显示EMA (+)，CK19 (+), 肝细胞 (-), Glypican-3 (-), Arginasel (-), AFP(-), CD34 (-), 和 Ki - 67 20%阳性。肿瘤PD-L1和PD-1表达水平评分(TPS)均<1%。提示免疫疗效可能不佳。随即医生又为患者进行了WES的基因检测，庆幸的是，检测结果显示TMB 18.46个突变/Mb，且发现MSI状态为高度微卫星不稳定MSI-H。
二、术后辅助放化巩固，但5个月疾病快速复发，病情棘手
患者手术过程顺利，于治疗第7天出院，术后患者接受了2个周期的化疗（顺铂+希罗达）以及术后放疗。但是不幸的是，术后第5个月患者出现了病灶复发。MRI显示，有些肿块位于肝右叶多个肿块，最大的病灶大小为3.1×2.1 cm(图3A)。
三、考虑MSI-H，使用O药+乐伐替尼治疗，病灶逐渐缩小至消失！
2017年3月患者进行了经皮微波消融治疗，治疗后第12天，病人接受了nivolumab(2 mg/kg)第一周期治疗。两周后，接受了第二周期nivolumab治疗。同时开始服用乐伐替尼(8mg/天)的药物治疗。在随后的维持阶段，患者每2周接受3mg/kg的nivolumab +10mg/kg的乐伐替尼，这种联合治疗持续了20个月。
自治疗开始后的第2个月(图3B)， 第13个月(图3C)和第21个月(图3D)，复查MRI显示肝脏的病变越来越小，几乎消失。
同时令我们惊讶的是，在治疗的第二周期，ECT(图3E)和CT(图3F)显示胆管癌向右胸椎椎弓根(T7-8)扩展。然而，在O药联合乐伐替尼治疗第9个月后，CT显示右侧胸椎椎弓根转移灶稳定(图3G)。治疗4周后肿瘤生物标志物水平下降并逐渐恢复正常(图4A和B)。整体疗效评价PR（局部缓解）。
三、联合用药不良反应
联合用药的不良反应，病人经历了治疗相关的不良事件：肝损伤、高血压、无症状甲状腺功能减退，这些不良反应被认为与乐伐替尼相关，分级2级。在联合用药1周期后，血清AST和ALT水平也开始出现升高(图4C和D)，给予甘草酸和谷胱甘肽保肝降酶治疗。
药物性高血压通过使用氨氯地平7.5mg /日降压治疗维持在正常范围内。八个周期后，病人被诊断为无症状甲状腺功能减退症，进行了50毫克左旋甲状腺素治疗。其他不良事件以鼻出血、低血钾、疲劳，这些是乐伐替尼的主要临床表现，未进行用药处理。
总结
胆管癌在临床上治疗手段比较有限，术后复发快，药物疗效不高。该患者的治疗过程也充分体现了这一劣势。同时患者病理PDL1表达阴性的情况，进行了基因检测，提示MSI-H的情况。提示免疫可能有效的趋势。在采用O药+乐伐替尼的治疗后，获得了比较满意的临床疗效。联合产生了一定的不良反应，经合理管控后未造成临床用药影响。
那如果没有MSI-H高度微卫星不稳定的情况，胆管癌使用PD1+乐伐替尼的联合方案会有效吗？在2019年的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤年会上，曾经发表了一项乐伐替尼联合PD1治疗肝内胆管癌的研究。该研究一共入组了14位标准治疗失败的晚期难治性肝内胆管癌患者，10位患者接受Keytruda（派姆单抗）联合乐伐替尼治疗，4位患者接受Opdivo（纳武单抗）联合乐伐替尼治疗，结果显示：3位患者肿瘤明显缩小，有效率21.4%；11位患者肿瘤稳定，总的疾病控制率为93%。肿瘤明显缩小以及肿瘤稳定超过5个月的患者，占比64.3%。值得注意的是，这群患者的中位年龄是49岁，一半的患者体能状态较好，另外一半患者体能评分是2-3分（传统化疗药、甚至靶向药的临床试验，都不太会允许类似的患者入组，因为这类患者已经临近疾病的终末期），但仍取得了不错的疗效，这为晚期肝癌患者提供了新方向。因此，难治性胆管癌患者可以通过PD1+乐伐替尼的联合治疗控制病情。
参考文献：
Significant response to anti-PD-1 based
immunotherapy plus lenvatinib for recurrent
intrahepatic cholangiocarcinoma with bone
metastasis