2018乳腺癌新药治疗进展年末盘点
2018乳腺癌临床治疗发展大丰收，老药进阶，新药不断，指南持续更新。带来的是临床疗效的不断提升，对于乳腺癌患者来说更是希望满满。小编在这里简要汇总。
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内分泌治疗方面
CDK4/6介导的细胞周期通路的活化是内分泌型乳癌细胞常见的旁路活化模式，因此也被设计与内分泌药物联合用于ER/PR阳性乳癌患者的治疗。在2018，该种联合方式在各线上给出了满意的答案，且首款药物帕博西尼国内上市，打开了乳癌的CDK4/6联合治疗时代。
1.二线：联合氟维司群总生存延长7个月。
目前氟维司群是内分泌型乳癌二线首选。在之前的PALOMA3研究中，采用氟维司群联合帕博西尼治疗既往内分泌药物耐药患者，在PFS上，明显优于单用氟维司群，分别为9.5:4.6个月。2018年在NEJM上公布了PALOMA-3的最终生存数据结果，在中位随访44.8个月（近4年）的时间后，帕博西尼联合氟维司群治疗既往内分泌药物耐药患者的总生存时间达到34.9个月，比单独氟维司群的28.0个月延长了近7个月。而单独分析既往对内分泌药物敏感的乳癌患者的OS，联合组的OS可达到39.7个月，较单药29.7个月延长到了10个月。对于ESR1突变的患者也有效。
2.一线：联合优于单纯内分泌治疗
目前对于没有内脏转移的绝经后内分泌型乳癌，一般单独使用来曲唑、他莫昔芬、依西美坦等药物。在PALOMA-1和2试验中，在内分泌药物基础上加入帕博西尼，PFS延长10个月。在指南中也被作为一线治疗的一类推荐。
即所谓的早晚皆可用。帕博西尼的上市注定会引起乳癌治疗格局的改变。
在今年ESMO上，报道了一项新型PI3K抑制剂BYL719（Alpelisib）的三期临床试验结果：在至少1种内分泌治疗失败后的晚期激素受体阳性的、PIK3CA基因突变的乳腺癌患者中，Alpelisib联合氟维司群，对比安慰剂联合氟维司群，中位无疾病进展生存时间提高3倍。
研究入组了572名患者的国际多中心临床试验，其中的341名患者携带有PIK3CA突变——其中169名患者接受了Alpelisib联合氟维司群治疗，172名患者接受的是安慰剂联合氟维司群。
研究达到主要终点，分析显示，在PIK3CA突变患者中，氟维司群联合Alpelisib对比氟维司群单药治疗，显著延长患者的PFS，中位PFS分别为11.0个月 vs 5.7个月，HR 0.65；95%CI：0.50-0.85；P=0.00065。对比氟维司群单药治疗，氟维司群联合Alpelisib方案降低了35%的疾病进展或死亡风险。而在PIK3CA基因野生型的患者中，Alpelisb的加入并无生存获益；这也是在意料之中的事，毕竟靶向药就是要有明确的靶点才会有效的嘛。有效率方面，安慰剂联合氟维司群组是16.2%，而Alpelisib联合氟维司群组是32.7%，提高一倍。Alpelisib的加入，最主要的副作用是高血糖，联合治疗组有5%的患者由于不能耐受副作用而提前停药。
瑞士制药巨头诺华（Novartis）今年公布了新型乳腺癌靶向药物Kisqali（ribociclib，另一种CDK4/6抑制剂）3项关键性III期MONALEESA研究的亚组分析数据。值得一提的是，入组的患者60%具有内脏转移。在内脏转移患者中，与内分泌单独治疗相比，Kisqali联合内分泌治疗在MONALEESA-2研究中将中位PFS延长11.5个月（24.9个月 vs 13.4个月）、在MONALEESA-7研究中将中位PFS延长13.4该药（23.8个月 vs 10.4个月）。在MONALEESA-3研究中，在内脏转移患者中，Kisqali联合内分泌治疗的中位PFS尚未达到，而内分泌单独治疗组中位PFS为16.5个月。
横跨MONALEESA临床研究，在存在内脏转移的患者和不存在内脏转移的患者中，Kisqali联合内分泌治疗表现出了一致的疗效。在内脏转移且可评价疾病的患者中，Kisqali联合内分泌治疗的总缓解率（ORR）高于内分泌单独治疗，具体为：53% vs 40%（MONALEESA-2研究）、50% vs 38%（MONALEESA-7）、48% vs 31%（MONALEESA-3）。在不存在内脏转移的患者中，Kisqali联合内分泌治疗的ORR也高于内分泌单独治疗，具体为：59% vs 35%（MONALEESA-2研究）、52% vs 32%（MONALEESA-7）、49% vs 39%（MONALEESA-3）。
11月19日刚刚在线发表于JCO的ASCO乳腺癌辅助内分泌治疗指南中，对2012-2018年开展的与绝经后乳腺癌辅助内分泌AI延长治疗相关的随机临床研究进行了系统评审，延长AI治疗暂未影响总体生存，但与安慰剂相比，延长AI治疗显著降低乳腺癌复发和对侧乳腺癌风险。据此ASCO指南推荐如下图所示。
今年的SABCS会议上，来自日本国立癌症中心的Ohtani教授将于12月6日上午口头报告开放性随机多中心三期AERAS临床研究，对比绝经后HR+乳腺癌患者在完成5年辅助内分泌治疗后继续延长5年阿那曲唑或停药的疗效，主要研究终点为DFS。研究纳入1697例患者，延长阿那曲唑至10年辅助内分泌治疗可获得显著更高的无病生存和无远处复发生存，为辅助AI延长至10年再添力证。
继Ohtani教授之后，Oxford的Gary教授将对EBCTCG的一项meta分析进行精彩的口头报告。EBCTCG将完成5年内分泌治疗后AI延长3-5年对比不延长的12项相关随机对照临床研究进行了meta分析，共纳入24912例患者数据。预先根据患者既往接受辅助内分泌治疗的类型（他莫西芬、他莫西芬序贯AI、AI）、复发部位（远处复发、局部复发、对侧乳腺癌）、年龄、淋巴结状态、肿瘤大小、分级和随访时间进行了亚组设定。该项meta分析的结果将为临床医生根据患者疾病状态和既往治疗史选择是否延长AI治疗，提供目前为止最为可靠的证据和指导。让我们拭目以待。
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HER2靶向治疗方面
今年国产研发HER2靶药吡咯替尼联合卡培他滨治疗既往经蒽环类和紫杉类药物治疗失败（包括辅助治疗和复发转移的治疗）的晚期HER2阳性乳腺癌患者，对比拉帕替尼联合卡培他滨方案，有效率ORR明显提高：78.5% vs 57.1%，PFS也显著提高，吡咯替尼组的mPFS为18.1个月，显著优于拉帕替尼组的7.0个月，p＜0.0001有统计学意义。以坚实的数据奠定了国产HER2靶药吡咯替尼在乳腺癌的治疗地位！
12月17日，国家药品监督管理局批准了乳腺癌创新靶向药帕妥珠单抗注射液（英文名：Pertuzumab Injection）的进口注册申请，联合曲妥珠单抗和化疗，用于具有高复发风险的人表皮生长因子受体2（HER2）阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
（1）术后辅助：
对于早期HER2阳性乳腺癌患者，经过曲妥珠单抗1年标准化辅助治疗后，仍会有25%的患者出现疾病复发。根据国际大型三期临床试验APHINITY结果表明，与现有抗HER2 标准治疗方案（曲妥珠单抗联合化疗）相比，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗方案用于术后辅助治疗，可以使HER2阳性早期乳腺癌疾病复发或者死亡的风险显著降低19%，疗效优于单一靶向药物治疗；尤其对于淋巴结阳性（LN+）或激素受体阴性（HR-）的高复发风险患者有更显著的获益，高复发风险患者疾病复发或者死亡的风险下降25%。
（2）新辅助
根据大型三期临床试验PEONY研究显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗，可以使患者的病理完全缓解率（pCR）提高一倍；另一项大型三期临床试验CLEOPATRA研究显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗用于一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌，可以使患者总生存期（OS）提高到56.5个月，充分证实了双靶治疗是HER2阳性乳腺癌全程管理的标准方案。
2018年12月4日-8日召开的SABCS大会上，公布了一项TDM1针对新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2阳性乳腺癌的治疗结果的KATHERINE 研究。
该研究是一项国际多中心III期临床研究，共纳入1486例含曲妥珠单抗方案新辅助治疗后未达pCR的HER2阳性乳腺癌患者，1:1随机入组，接受14周期T-DM1治疗或14周期曲妥珠单抗治疗。
结果显示，中位随访41个月，T-DM1组3y iDFS为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0%，两组绝对差异达11.3%，HR 0.5明显低于预设值，P＜0.0001。亚组分析结果与主要研究终点一致，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向新辅助治疗患者的获益趋势与主要研究终点一致，两组3y iDFS分别为91.4%和80.9%，HR 0.498。KATHERINE研究结果表明，无论是采用曲妥珠单抗单靶向还是含曲妥珠单抗的双靶向新辅助治疗，如果仍有残存病灶，都能从术后T-DM1治疗中获益。目前OS数据还未成熟，期待更长期的随访结果。
KATHERINE研究打开了新辅助抗HER2靶向治疗疗效欠佳患者通往治愈的另一扇窗，通过T-DM1升阶治疗进一步降低了50%的复发死亡风险，这一结果着实令人兴奋，T-DM1将成为新辅助治疗后，仍有残存病灶的HER2阳性乳腺癌治疗的新标准。
而在此试验之前，TDM1作为晚期乳腺癌赫赛汀耐药后，比拉帕替尼+卡培他滨方案表现出更长的PFS和OS，成为HER2二线首选，用处满满。期待该药的国内上市。
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三阴乳癌治疗方面
三阴乳癌在去年获得BRCA阳性奥拉帕尼的试验成功后，今年又囊括一重要战绩，10月末NEJM上首曝PD1单抗联合白案白紫杉醇治疗三阴乳癌获得阳性结果。这项试验是由伦敦玛丽女王大学Peter Schmid教授团队完成的。他们采用PDL1单抗Atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)治疗DPL1阳性的晚期三阴乳癌，与单独使用白蛋白结合型紫杉醇相比，联合方案治疗晚期三阴乳腺癌患者中位总生存期提升了近10个月，达到25个月！
白蛋白紫杉醇是三阴乳癌的一线首选药物，PDL1单抗的加入，使PDL1阳性三阴乳癌患者的总生存得到明显延长！可喜的是，PDL1阳性的患者占三阴乳癌总人群的47%，提示近一半的患者可以优选该方案治疗。
BRCA1/2突变是卵巢癌、乳腺癌特异的突变类型。乳腺癌中主要是三阴乳癌较为常见。在2017年ASCO上，奥拉帕尼依靠OlympiAD研究PK掉传统化疗成为BRCA1/2胚系突变乳癌的首选挽救治疗方案。PFS显著优于化疗组，7.0月 vs 4.2月（HR 0.58; 95% CI 0.43, 0.80; P= 0.0009）。有效率方面，奥拉帕尼组和化疗组的ORR分别为59.9%和28.8%。中位随访14个月，奥拉帕尼对比化疗可以降低42%的疾病进展风险。
Sacituzumab govitecan(IMMU-132)是一种可以靶向TROP-2蛋白的抗体药物偶联物（ADC），由抗TROP 单抗和细胞毒药物SN-38组成，可通过选择性地输送伊立替康的活性代谢物SN-38，靶向攻击表达Trop-2蛋白的癌细胞。2018年， FDA接受了该药物的生物制品许可申请并给予其治疗三阴乳癌的优先审评资格。
在2017SABCS上报道了该药的2期试验数据。该试验共招募了110名患者，其中有57名患者的TROP-2表达为中等或强阳性（2+至3+），5位患者表达为弱阳性或不表达。这些患者全都经2种方案治疗后无效，其中59%甚至已接受过3种以上的治疗，还有17%的患者免疫检查点抑制剂也无效。这些已经无药可用的患者在接受sacituzumab govitecan（IMMU-132）治疗后，有3名患者获得完全缓解，34名患者获得部分缓解，药物的客观缓解率为34%，疾病控制率为45%。患者的中位无进展生存期(PFS)为5.5个月，中位总生存期(OS)为12.7个月。另外，有11%的患者疾病稳定达6个月以上。Sacituzumab govitecan经盲法独立中心评审（BICR）的客观缓解率为31%，与当地评估的疗效也大体一致。而且，大约74%的患者治疗后靶病灶缩小，这意味着大部分患者都对该药物有效。期待该药的批准上市。