【2018 CSCO】靶向内分泌齐争艳，依维莫司“依旧笑春风”

乳腺癌是全球女性最常见的肿瘤。内分泌治疗延长了转移性乳腺癌患者的生存时间。目前的内分泌治疗药物种类众多，包括选择性雌激素受体（ER）调节剂（如：他莫昔芬）、芳香化酶抑制剂（如：来曲唑 依西美坦）和选择性雌激素受体阻滞剂（如：氟维司群）。以及可以增强AIs作用的药物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司和CDK4 / 6抑制剂。

依维莫司是第一代mTOR抑制剂，与细胞内受体FKBP12结合的亲和力高。依维莫司-FKBP12复合物与mTOR相互作用可以抑制下游信号传导。在内分泌药物耐药的处理中具有独特的用处，今天小编就以CSCO的大咖讲座为大家展示一下依维莫司在乳腺癌内分泌耐药后的应用。

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依维莫司作用机理

乳腺癌作为腺体器官，受雌激素和孕激素的调控。对于具有ER+PR+的乳腺癌患者，阻断性激素带来的生长刺激是重要的治疗途径。一线内分泌药物在长期使用后也会发生耐药，研究发现，一个重要的耐药机制就是信号通路的旁路激活带来的失效，PI3K/AKT/mTOR是其中重要的旁路信号之一，也成为解决内分泌耐药的靶点。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（m-TOR）抑制剂依维莫司可通过阻断细胞PI3K/AKT/mTOR通路，发挥逆转内分泌继发耐药的作用。

其与AI药物的联合用法依维莫司联合依西美坦，已经在国际上获批用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗。

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依维莫司在乳腺癌内分泌二线治疗中的研究

依维莫司联合内分泌药物的治疗也获得了众多的研究结果。

（1）BOLERO-2研究：

在此研究中，将既往内分泌药物耐药的乳腺癌患者分别分组至依维莫司联合依西美坦组或单药依西美坦。结果如图，虽然有点模糊，不过可见两条曲线分离明显。

联合组即依维莫司联合依西美坦的治疗在所有亚组人群中都获益明显，远远优于依西美坦。

且无论骨转移、内脏转移的患者都可获益，骨转移的患者获益非常明显。

（2）PRECOG研究：

氟维司群近两年成为乳腺癌的标准二线方案。但其与依维莫司的作用通路完全不同。部分研究者考虑，如果讲二者联用，是否能够进一步提高二线的疗效。PRECOG研究因此开展，在此研究中，将AI耐药的患者分为2组：①接受依维莫司+氟维司群，②安慰剂+氟维司群。

最终结果显示，依维莫司+氟维司群组较安慰剂+氟维司群组，PFS显著延长，分别为10.4:5.1个月。进一步提升了氟维司群的二线维持时间。

（3）MANTA研究：

MANTA研究其实是为了探讨另一种新型mTOR抑制剂Vistusertib的疗效。在试验中设立了依维莫司+氟维司群的治疗对照。组别复杂，值得一观。

纵向对比四组的PFS，依维莫司联合氟维司群组获得了12.3个月的时间，远远超过单药组以及新药联合组。再次奠定了依维莫司添加至二线治疗的依据。

有效率也是最高，达到41.2%。

最后汇总一张目前二线的数据信息，BOLER-2、PrECOG以及MANTA是以依维莫司为基础的二线联合方案取得的临床结果。PDLOMA-3、MONARCH-2是CDK4/6抑制剂的二线联合疗效结果。纵向比较，依维莫司仍然有重要立足之地。

但是我们也看到了CDK4/6抑制剂在二线治疗中的强势地位，目前CDK4/6抑制剂也已进军到一线用药，那另一个问题来了，依维莫司能否在CDK4/6的药物治疗耐药后发挥挽救作用呢？国外也已经做了相应的研究。见下。

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CDK4/6抑制剂耐药后依维莫司的应用

（1）TRINITI研究：

试验要求患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，并且疾病进展。入组的患者接受RIB+依维莫司+依西美坦联合治疗，主要研究终点为24周的临床获益率，次要研究终点为PFS,OS,ORR,DoR，安全性等。

结果显示：24周的临床获益率为39.5%，疾病控制率为58.1%，ORR为7%。RIB+依维莫司+依西美坦用于前线CDK4/6抑制剂进展的男性和绝经后女性可以临床获益，且未发现新的安全性事件。

（2）回顾性研究：帕博西尼耐药后采用依维莫司为基础的治疗

仍然获得了一定的有效率，ORR为23%。

本项研究结果提供了依维莫司用于帕博西尼治疗后疾病进展的HR+HER2-MBC患者可以获得临床益处的证据。

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小结

依维莫司以其独特的治疗机理获得了临床各种耐药后用药甚至一线联合用药的成绩，在这几年的内分泌治疗指南里也始终占据一席之位。

具备这么多的内分泌武器在手，如何合理的派兵布阵，能让患者获得最大的优势，是我们近期探讨的重点。

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