最值得注目！2018肺癌一线免疫治疗临床试验汇总
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回顾2017年免疫治疗在肺癌领域的诸多临床试验，真是百家争鸣，百花齐放。keytruda(pembrolizumab)，opdivo(nivolumab), Tecentriq(atezolizumab)均被FDA批准用于肺癌的二线治疗，而且keytruda更是通过keynote-021试验被FDA批准联合培美曲塞和卡铂用于一线治疗非鳞NSCLC，通过keynote-024试验被FDA批准用于一线治疗PD-L1≥50%的NSCLC患者。Imfinzi(durvalumab)通过PACIFIC试验，名誉海内外，被FDA批准用于NSCLC的维持治疗，当然它也开展了在肺癌的后线治疗的临床试验，显示不错的疗效。很多人认为2017年是免疫肿瘤学“改变游戏规则”的一年，但是处在2018年的我们，才深深的感觉到2018年才是肿瘤免疫治疗“定义市场（market-defining）”的关键之年。仅在上半年，keytruda,opdivo,atezolizumab和durvalumab都将陆续公布关键性的肺癌III期临床研究数据，下面小编就给大家分享下最值得大家拭目以待的肺癌一线治疗四大药物开展的临床试验。
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Keytruda:keynote-042试验
虽然keyturda通过keynote-024试验已经确定了其一线治疗NSCLC的重要地位，但是适应的患者人群要求PD-L1≥50%。实际临床应用中，这部分患者仅占晚期非小细胞肺癌的27%左右，人数有限，所以默沙东开展了keynote-042的研究，比较keytruda单药与标准铂类化疗相比治疗局晚期或转移性PD-L1≥1%的NSCLC患者（EGFR阴性以及ALK阴性）的疗效。该试验弥补了以往试验的缺憾，单药治疗，扩展人群，这类患者约占到了一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（nonsquamous-NSCLC）患者群体的70%。（keynote-001中报道约60%的患者检测PD-L1≥1%）。
今年4月份，默沙东的官网也是首曝了与化疗组相比，keytruda组主要研究终点总生存期OS得到显著改善，这也意味着适合Keytruda单药一线治疗的潜在肺癌患者群体扩张3倍，
我们很期待具体的结果数据，希望不仅OS，其他研究终点PFS和ORR也可以取得不错的佳绩。该试验让NSCLC的治疗几乎达到去化疗的时代，我们期待KEYNOTE042具体试验结果，颠覆一线单药格局，超越自己！
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Opdivo: CheckMate-227试验
基于checkmate-017和checkmate-057试验结果，FDA批准百时美施贵宝家的PD-1单抗opdivo二线治疗晚期NSCLC患者，眼瞅着同样是PD-1抑制剂的keytruda被FDA批准一线治疗晚期NSCLC患者，opdivo也是尝试开展挑战一线治疗晚期NSCLC的试验，可惜命运不济的是checkmate-026试验以PD-L1≥5%为cutoff值筛选晚期NSCLC患者，但和化疗相比，两组的PFS和OS都没有达到明显差异，该结果以失败宣告结束。痛定思痛，后来opdivo联合Yervoy（ipilimumab）又开展了CheckMate-227试验。CheckMate-227是一项开放、随机Ⅲ期临床试验，旨在对比铂类双联化疗（PT-DC）与nivolumab单药或nivolumab+ipilimumab或nivolumab+铂类一线治疗晚期或复发性NSCLC患者的疗效及安全性。在今年的AACR大会上报道了该试验的结果。与铂类双联化疗（PT-DC）相比，nivolumab 3 mg/kg加低剂量ipilimumab 1 mg/kg一线治疗高肿瘤突变负荷（TMB≥10 mut/Mb）的晚期NSCLC患者，明显延长了1年的无疾病进展生存率，43% vs 13%，翻了3倍；明显延长了无进展生存期PFS，7.2 m vs 5.4 m，疾病进展风险下降了42%，该结果也在新英格兰医学杂志（NEJM）上在线发表。该试验结果终于让opdivo在肺癌的一线治疗不再是梦，真实的让TMB高的晚期NSCLC患者受益。
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Atezolizumab：Impower131,150试验
Atezolizumab作为罗氏家的PD-L1单抗，基于OAK试验，被FDA批准用于二线治疗晚期NSCLC。但是同样作为二线治疗的还有keytruda和opdivo，况且keytruda已经被FDA批准一线治疗晚期NSCLC患者，所以竞争压力着实有点大，再一想既然都被批准二线治疗了，岂能不挑战下一线治疗的地位？于是Atezolizumab在肺鳞癌以及非鳞非小细胞肺癌中展开了一线治疗的临床试验IMpower131和IMpower150。首先就是今年3月份罗氏官网报道的IMpower131的3期临床试验。该试验是一项多中心、开放标签、随机、III期研究，评估atezolizumab+化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇或紫杉醇）相比单独使用化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇）一线治疗IV期鳞状NSCLC患者的安全性和疗效。该试验抵达共同主要终点无进展生存期（PFS），证明Tecentriq （atezolizumab）与化疗（卡铂和白蛋白紫杉醇）组合在一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，能降低疾病恶化或死亡风险，效果优于单独化疗。 该方案也是目前肺鳞癌首个一线治疗方案！具体数据将在今年ASCO公布。
此外针对非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，罗氏开展了IMpower150的临床试验，该试验是一项多中心，开放性，随机，对照III期临床研究，评估atezolizumab+化疗（卡铂和紫杉醇）联合或不联合贝伐珠单抗治疗初治IV期非鳞NSCLC的疗效和安全性。2017年12月的ESMO IO会议上，研究首次公布了PFS数据，atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（B组，n=400）相比贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇显著延长PFS，中位PFS分别为8.3 vs 6.8个月（HR=0.617；95%CI：0.517，0.737；P<0.0001）。2018年的AACR会议报道了关键亚组数据结果，所有PD-L1亚组均可观察到atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇有获益。
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Durvalumab: MYSTIC试验
Durvalumab在肺癌治疗中最引人注目的便是去年ESMO上如海啸般让大家振聋发聩的PACIFIC试验，基于此，FDA也是批准其维持治疗局晚期的NSCLC患者，也成功的开拓了免疫治疗的格局。但是维持治疗在真实的临床应用中确实有其不可忽视的缺陷，毕竟经济成本确实挺大，不是一般家庭可以负担的起的。所以Durvalumab在晚期肺癌的二线治疗也是开展了临床试验，比如Atlantic试验，也是取得不错的治疗效果。去年夏天，阿斯利康公布了其PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂Imfinzi（durvalumab）联合一种CTLA4免疫疗法tremelimumab一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的关键III期临床研究MYSTIC的首批数据。在该项研究中，与含铂标准护理化疗或Imfinzi单药疗法相比，Imfinzi+tremelimumab免疫组合并没有延缓肺癌病情进展。虽然没有延长无进展生存期（PFS），并不意味着该组合宣告失败，毕竟免疫治疗的一大优势是特延长患者总生存期（OS），而这也是目前行业仍在等待的关键数据。如果durvalumab联合tremelimumab在改善OS方面取得成功，该组合将在一线肺癌治疗领域与默沙东的Keytruda+化疗组合一决高下。
随着肺癌二线治疗格局的稳定，晚期NSCLC的一线治疗着实是兵家必争之地，PD-1单抗和PD-L1单抗也是拿出自家的杀手锏，在这场未见腥风血雨的战场打得不可开交，对于我们患者而言，期待他们都有所收获，在晚期NSCLC的一线治疗中都可以争得一席位，这样我们患者可选择的药物才会更多，获得治疗的可能性越大嘛。真心的希望这些免疫检查点抑制剂可以有其独立的靠谱的筛选标志物，从而让更多的患者从他们中选择可以获得最大获益的机会。
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