2019WCLC靶向爆发：波奇替尼/奥希替尼领衔群英挑战EGFR罕见/难治突变，好药一山更比一山高！

EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的靶点，不过同样是EGFR突变，为何部分患者靶向治疗的效果更差或者很快耐药。其中一项重要的原因就是EGFR上还存在一些罕见突变，比如20ins、G719x、L861Q和S768I等等。一代EGFR TKI药物已然无法满足这类患者的需要，这类罕见难治的EGFR突变还能用哪些靶向药？小编汇总2019WCLC大会更新如下。

EGFR20ins治疗攻略

波奇替尼治疗EGFR 20ins，ORR为55%，创历史新高

Poziotinib（波奇替尼）是一种针对罕见EGFR和HER2外显子20插入突变的新型靶向药，ZENITH20 Ⅱ期试验正在评估波奇替尼单药治疗20ins的疗效，试验招募EGFR（n=50） 或 HER2 20ins（n=13）非小细胞肺癌患者，每日口服16mg波奇替尼，EGFR组和HER2组的大多数患者既往接受过铂类化疗(86%和77%)、TKI治疗(34%和15%)或PD-1/PD-L1治疗(54%和62%)。

EGFR组的44例可评估患者中，ORR为55%，经确认的ORR为43%，意向治疗人群的中位无进展生存期为5.5个月，数据截止时仍有19例患者在接受治疗，其中6例患者治疗时间超过1年。HER2组的12例可评估患者中，ORR为50%，经确认的ORR为42%，中位PFS为5.1个月，5例患者仍在接受治疗。这项研究中，波奇替尼治疗EGFR 20ins的ORR创历史新高。安全性上，最常见的全等级不良反应包括腹泻(69.8%)、口腔黏膜炎(69.8%)、甲沟炎(60.3%)和皮肤干燥(58.7%)，安全可控。

奥希替尼联合EGFR单抗、奥希替尼单用，均能玩转EGFR 20ins

奥希替尼联合耐昔妥珠单抗治疗EGFR 20ins，ORR为50%

2019WCLC公布了一项奥希替尼联合耐昔妥珠单抗治疗EGFR 20ins的Ⅰ期扩展队列结果，最终4例患者可评估疗效，2例患者部分缓解，ORR为50%，中位PFS为5.3个月。

奥希替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR 20ins的国内案例，无进展生存时间超过5个月

奥希替尼不仅能与耐昔妥珠单抗联用，临床前研究显示，西妥昔单抗可以增强奥希替尼对EGFR 20ins的抑制作用。广州中山大学肿瘤防治中心发布一项奥希替尼联合西妥昔单抗的案例。

2018年1月，一例不吸烟的50岁男性因反复咳嗽入院。CT显示肺部多个病灶伴发肝、骨、肾、肾上腺转移。病理诊断为肺腺癌，二代测序显示EGFR 20ins（A767_S768insSVD）。根据当时的研究，大多数EGFR-TKI对EGFR 20ins无效，2018年2月9日患者开始标准化疗：培美曲塞+卡铂+贝伐单抗6个周期，随后培美曲塞+贝伐单抗6个周期的维持治疗。患者起初部分缓解，但最终疾病进展。考虑到患者体质不适合继续化疗，2018年11月14日，患者开始每日口服奥希替尼80mg，联合西妥昔单抗400mg，2周一次。

治疗1个月、2个月后，CT显示肺部原发灶和转移灶轻微缩小。所有不良反应如II级皮疹和瘙痒，均可耐受。随后奥希替尼的剂量增加到160mg/天，皮疹恶化，但可以耐受。5个月后，左下叶病灶明显缩小，疗效评估为部分缓解。目前患者仍在接受联合治疗，无进展生存期大于5.0个月。

奥希替尼单药治疗EGFR 20ins，疾病控制率为100%

来自中山大学肺癌研究中心的张力教授团队分析了奥希替尼治疗EGFR 20 ins患者疗效的回顾性研究。研究中有6例EGFR 20-ins的NSCLC患者接受奥希替尼治疗，都是晚期肺腺癌患者，主要是女性（5/6），中位年龄为64岁。其中4例患者出现肺和胸膜的转移。患者5为脑转移，患者6为骨转移。两例患者接受奥希替尼一线治疗，其他都是≥2线治疗，且其中两例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFR TKI治疗。中位随访时间为6.2个月。四例（67.7％）患者获得部分缓解（PR），两例患者（33.3％）获得稳定疾病（SD），疾病控制率100%。

TAK-788治疗EGFR20ins后线有效率43%

2019ASCO公布了EGFR20ins+经治晚期NSCLC患者用TAK-788，160mg/天治疗的研究结果。

结果显示，总体ORR为43%，其中脑转患者ORR为25%，无脑转为56%。总体DCR为86%，脑转患者DCR67%，无脑转达到100%。总体人群中位PFS为7.3个月，脑转患者中位PFS为3.7m，无脑转患者为8.1m。

JNJ-372后线治疗EGFR 20ins，DCR为100%，2019WCLC的2例患者持续获益

JNJ-372（JNJ-61186372）是一种靶向EGFR和cMet两个分子的人源化双特异性抗体，试验NCT02609776共纳入108名经治EGFR突变晚期NSCLC患者，其中包括了58例EGFR三代药耐药患者，27例EGFR EXON 20插入突变患者。在第一个28天周期内，NSCLC患者每周接受一次JNJ-372 (140~1400 mg)静脉注射，之后每周两次。

对EGFR20 ins患者进行亚组分析，27 例EGFR20 ins患者中 8例获PR，总有效率为30%，DCR居然达到100%！。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望，其中8 例PR者中有 1例为波齐替尼耐药

2019WCLC摘要中（P1.01-94）公布2例EGFR 20ins患者(P772_H773insPNP 和 H773delinsNPY)，治疗13、22个周期后，继续用药，显示出持续的临床获益。肿瘤的最大降幅为23%和63%。

阿法替尼对EGFR 20ins的疗效有限，TP53共突变的预后更差

既往研究中，阿法替尼对EGFR 20ins的疗效有限，2019WCLC（P1.01-126）的一项研究分析共突变对预后的影响，共突变频率最高的基因为TP53(66.1%， 74/112)、LRP1B(18.2%， 10/55)、EPHA5(9.1%， 5/55)、MLL3(9.1%， 5/55)和RB1 (8.0%)。

发现TP53阳性患者的OS较短，比起TP53阴性（14.5个月vs30.3个月），OS在TP53亚型间无显著差异。在设计治疗方案时，应充分考虑复杂的基因组特征，根据20ins以外的潜在相关共突变对患者进行分层，EGFR 20ins的共突变具有重要的预测预后价值。

EGFR 20ins治疗小结

1代TKI对20ins治疗不敏感，2代TKI阿法替尼疗效也有限（ORR为11%），此外民间也有阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR 20 ins NSCLC患者的方案，患者人数只有4例，ORR为30%。中位PFS为5.4个月（最短的是2.7个月，最长的是17.6个月）。

将目前治疗EGFR 20ins药物疗效PK一番。整体来讲，4种药物的疗效都比阿法替尼要好。就药物可及性来讲，奥希替尼已上市，是EGFR 20ins的患者最方便获得的药物。

EGFR罕见突变治疗攻略

除了19del/L858R，其他位点突变都属于罕见突变，其中G719X、L861Q、S768I是相对较为“常见”的类型。对于这三种亚型，1代TKI的疗效较差，所以不推荐使用，2代达克替尼也缺乏相应的研究数据。而对这3个突变疗效较好的有奥希替尼和阿法替尼。

奥希替尼有效克服EFGR单个罕见突变、以及罕见共突变

奥希替尼治疗EGFR罕见/复杂突变，ORR为50%

ASTRIS是一项正在进行的奥希替尼治疗T790M+非小细胞肺癌的国际真实世界研究，来自2019WCLC摘要（P2.14-59）。研究者进一步分析奥希替尼对罕见突变/复杂突变的疗效。罕见突变包括：T790M+G719X、T790M+S768I、T790M+ex20ins。复杂突变包括：T790M+两个或两个以上突变。研究分析共3015例肺癌患者，口服奥希替尼80mg/天。其中53例患者存在罕见/复杂的EGFR突变。罕见/复杂突变组的ORR为50%，中位PFS为8.1个月，中位TTD为9.0个月；总体患者的ORR为57%，中位PFS为11.1个月，中位TTD为13.5个月。总体生存数据尚不成熟。

虽然罕见/复杂突变亚群的临床获益低于总体患者，但是研究结果支持这样的异质性人群使用奥希替尼治疗。

真实案例：奥希替尼完控G719S和L861Q共突变，强控脑转移

上述试验证实奥希替尼对多种罕见突变同时存在的肯定疗效，2019WCLC摘要（P2.14-68）的另一项真实案例，同样证实奥希替尼不仅有效抑制G719S和L861Q共突变，还能兼顾脑转移。

76岁男性，有吸烟史（60包-年），有2周精神混乱和癫痫病史。CT显示，脑部多个病灶伴中度水肿，除肺部病灶，伴颈部、纵隔淋巴结、肝、肾上腺和骨转移。组织活检提示为原发性ⅣB期肺癌伴肉瘤样分化，PD-L1为10%。等待NGS测序结果的同时，开始K药+紫杉醇+卡铂的系统治疗，没有临床证据证明方案有效。在即将第二周期治疗的前一天，NGS结果提示EGFR G719S(等位基因频率为49.7%)和L861Q(等位基因频率为50.8%)共突变。

根据近期的研究报道，开始奥希替尼治疗，80mg/天。几周后，临床症状明显改善，神经症状有所缓解。治疗42天后，PET-CT显示完全缓解，脑MRI显示明显缓解。患者的耐受性良好，这也是首例表明奥希替尼对EGFR罕见突变患者的脑转移灶的强效控制。

真实案例：奥希替尼完控G719X和S768I共突变

2019WCLC（EP1.01-59）还公布了另一项案例，肺腺癌患者术后标本基因检测显示，EGFR G719X和S768I共突变。肿瘤复发后，患者开始服用奥希替尼，治疗18.2个月，疗效评估为部分缓解（PR），随访仍在进行中。案例再次表明，奥希替尼对复杂的EGFR罕见突变有较好的疗效。

奥希替尼治疗三种罕见突变的疗效不同，L861Q的ORR最高，为77.8%

针对不同的罕见突变，奥希替尼的疗效也不同。在一项研究中，奥希替尼治疗G719X的ORR（客观有效率）为57.9%，DCR（疾病控制率）为89.5%；对S768I的ORR为37.5%，DCR为87.5%；治疗L861Q的ORR为77.8%，DCR为100%。

阿法替尼克服罕见突变实力远超一代TKI，ORR最高达100%

阿法替尼比起一代EGFR TKI，治疗罕见突变的疗效更高，ORR为75%

发表在《lung cancer》杂志上的一篇最新文章中，IchidaiTanaka教授研究团队对EGFR-TKI治疗的患者进行回顾性分析，与第一代EGFR-TKIs进行比较，评价阿法替尼在EGFR罕见突变的晚期NSCLC患者中的临床疗效。8例罕见突变患者按约1:1随机分配到第一代和第二代EGFR-TKI治疗组。

15个月内，接受吉非替尼或厄洛替尼治疗EGFR罕见突变患者的PFS呈断崖式下降，在短短五六个月内PFS从100%降至约25%。阿法替尼治疗组在15个月内无大波动，PFS基本稳定在80%。截至数据采集日期，阿法替尼组PFS仍然显著高于吉非替尼或厄洛替尼治疗组（40%：12%）！阿法替尼治疗组ORR为75%，DCR为100%；吉非替尼和厄洛替尼ORR为40%，DCR为80%。

对于EGFR罕见突变病人，接受阿法替尼治疗后，表现出更高的无进展生存期、治疗响应率以及百分百的疾病控制率和零进展率。

阿法替尼治疗不同EGFR罕见突变的疗效不同

一项结合LUX-Lung 2，LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的事后分析，在三个临床试验中600例患者被给予阿法替尼，75例(12%)患者携带罕见EGFR突变。对于最常见的罕见突变，14例(77.8%, 95% CI 52.4-93.6) 携带G719X突变的患者，9例(56.3%, 29.9-80.2)携带L861G突变的患者，8例(100.0%, 63.1-100.0)携带S768I突变的患者出现客观反应。

总  结

综上，EGFR罕见难治突变虽然是一项历史以来的研究难题，但并非高不可攀。奥希替尼、波奇替尼、TAK788等新药辈出，还有阿法替尼的老药活用等等。2019年注定是EGFR靶向研究爆发的一年，期待新药物的研发以及筛选出更能获益的患者人群。

平台对接了一项针对EGFR罕见突变肺癌患者的临床试验，有需要的患者可在文末扫码进群报名。一旦入组，可免费治疗至疾病进展。

参考文献：

1.https://www.onclive.com/printer?url=/web-exclusives/poziotinib-shows-promise-in-hard-to-treat-nsclc-exon-20-mutations

2. EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell

lung cancer

3.2019ASCO

4. Afatinib and cetuximab in four patients with EGFR exon 20 insertion positive advanced non-small-cell lung cancer, Journal of Thoracic Oncology

5.2019WCLC

6. A Patient with EGFR Exon20 Insertion–Mutant Non–Small Cell Lung Cancer Responded to Osimertinib plus Cetuximab Combination Therapy

7. Tanaka, I., M. Morise, Y. Kodama, A. Matsui, N. Ozawa, S. Ozone, D. Goto, A. Miyazawa, T. Hase, N. Hashimoto, M. Sato and Y. Hasegawa (2018). "Potential for afatinib as an optimal treatment for advanced non-small cell lung carcinoma in patients with uncommon EGFR mutations." Lung Cancer.

8. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6