mRNA疫苗之保姆级解析
来源：中泰证券
以mRNA为基础的药物，特别是mRNA疫苗，已被广泛证明是一种很有前途的免疫治疗策略。
2020年3月11日，美国药企Moderna公司mRNA-1273获批临床，成为全球首个获批临床试验的新冠病毒疫苗。11月16日，Moderna公司宣布，据初步试验数据，其新冠肺炎三期试验疫苗mRNA-1273有效性达94.5%。
11月18日，美国辉瑞制药和德国BioNTech公司合作研发的新冠疫苗再度传来好消息，三期临床试验最终数据显示，其疫苗有效性达95%，且在65岁以上成年人中的有效率为94%以上。此前，两家公司于11月9日宣布，中期分析数据显示疫苗有效性超过90%。
这些给了全球极大的抗疫信心，验证了mRNA疫苗可以有效预防新型冠状病毒。目前全球还没有这类技术的疫苗获批，如果mRNA疫苗奏效，其影响可能远远超出新冠肺炎，有望改变未来疫苗的研发方式。
今天，我们就来认识下mRNA疫苗究竟是“何方神圣”？
为什么新冠病毒mRNA疫苗能第一个进入临床？
顾名思义，mRNA疫苗就是以病原体抗原蛋白对应的mRNA结构为基础，通过不同的递送方式递送至人体细胞内，经翻译后能刺激细胞产生抗原蛋白、引发机体特异性免疫反应的疫苗产品。
相比于第一、二代疫苗，mRNA疫苗具有研发周期短（3-5年）、相对安全性、免疫应答时间长、生产周期短（40天）等优势。
《mRNA疫苗的开发及临床研究进展》等文献认为，mRNA疫苗保持了DNA疫苗能够表达胞内抗原的优点，同时克服了其免疫原性低、可能产生抗载体的非特异性免疫的缺点，且没有整合到宿主DNA的风险。但同时，mRNA疫苗的应用需要解决其稳定性较差、容易被降解的问题。
表：不同疫苗技术路线的特性对比
来源：China Biotechnology，中泰证券研究所
mRNA疫苗主要应用在哪些领域？
免疫治疗，特别是针对传染病和癌症的疫苗，是mRNA药物平台的核心领域。
抗肿瘤mRNA疫苗
抗肿瘤mRNA疫苗根据作用机理一般分为两类，基于树突状细胞（DC）给药的mRNA疫苗和直接注射的mRNA疫苗。
（1）DC疫苗：通过体外转录后的mRNA转染至DC后，在细胞质中翻译形成抗原，与DC细胞作用激活DC细胞。将已激活的DC细胞注入人体，激发体内免疫系统应答，达到杀死肿瘤细胞的目的。
（2）直接注射的mRNA疫苗：以粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）作为佐剂，将编码相关抗原的mRNA皮下注射入患者体内，从而刺激机体产生抗原抗体，抑制癌细胞的增长。
目前临床上抗肿瘤mRNA疫苗主要有Moderna Therapeutics、BioNTech SE及CureVac AG三家企业在研，其中Moderna的针对实体瘤的mRNA-4157与BioNTech的针对转移性黑色素瘤的BNT122进展最快。
表：主要抗肿瘤mRNA疫苗的研发情况一览
来源：Clinical Trials，公司主页，中泰证券研究所
传染病mRNA疫苗
目前开发的传染病mRNA疫苗主要针对流感、呼吸道合胞病毒RSV、HIV等，其中进度最快的为Moderna针对巨细胞病毒的 mRNA-1647。此外，针对2019年新冠病毒也开发了相关疫苗。
表：主要传染病mRNA疫苗的研发情况一览
来源：公司主页，中泰证券研究所
针对罕见病的mRNA疫苗
除肿瘤和传染性病外，mRNA 疫苗同样应用于罕见病治疗领域，如Moderna 公司用于治疗甲基丙二酸血症的mRNA-3704和治疗丙酸血症的mRNA-3927等。
这里我们讲一下mRNA-3927项目。mRNA-3927通过编码线粒体酶丙酰辅酶 A 羧化酶的α和β亚基，经由脂质纳米颗粒递送进患者体内，尝试使机体恢复PCC酶表达功能。该产品计划在美国和欧洲启动一项开放标签、多中心、剂量递增Ⅰ/Ⅱ期临床试验。
mRNA疫苗耐受性和安全性良好
目前，部分mRNA疫苗已公布的临床 I 期数据，显示其具有良好的耐受性和安全性。
CureVac公司的mRNA肿瘤疫苗BI1361849(CV9202) I (b)期数据：
在入组的26位患者中仅有4位患者（15.4%）出现了≥3级不良反应事件(AEs)，其中两例为疲劳症状，一例吞咽困难，一例出现发热症状。达到预先设定患者的≥3级不良反应事件率≤30%的主要终点，且没有患者出现免疫细胞因子风暴或死亡等临床紧急不良反应事件(TEAEs)，试验达到主要终点。
Moderna公司的针对H10N8流感的mRNA疫苗临床 I 期数据：
201位受试者中有124 位(61.7%)出现了上呼吸道感染，背痛，咽炎和口痛等轻微不良反应，没有严重不良反应事件(SAEs)发生，试验达到主要终点。
Moderna公司的针对H7N9流感的mRNA疫苗（mRNA-1851）临床 I 期数据：
156位受试者中仅有4例严重的不良反应事件发生(SAEs)。两例丙氨酸转氨酶升高，一例天冬氨酸转氨酶升高，一例出现血小板数目减少。但这些指标异常的受试者均没有表现出症状，无需干预便恢复正常了，试验达到主要终点。
表：部分已完成的mRNA疫苗临床试验结果
来源：Clinical Trials，中泰证券研究所
mRNA疫苗国内外头部企业
Moderna：行业先行者，获批首个新冠病毒mRNA疫苗临床
自2014年开启第一个项目以来，Moderna和默沙东、阿斯利康、Vertex等战略合作伙伴推进24项研发项目，其中12项已进入临床研究，进度最快的为针对实体瘤的治疗性肿瘤疫苗mRNA-4157与针对巨细胞病毒的预防性疫苗mRNA-1647。
表：Moderna Therapeutics在研产品管线一览
来源：Moderna Therapeutics官网，中泰证券研究所
目前针对新型冠状病毒的mRNA疫苗研发进度最快的便是Moderna公司开发的mRNA-1273，针对新型冠状病毒表面刺突蛋白（S蛋白）。之前都讲过，这里就不多说了。（相关链接：超辉瑞！Moderna的新冠疫苗有效性近95%，盘前股价涨逾10%！）
表：Moderna开发的全球首个新冠病毒疫苗mRNA-1273临床试验方案
来源：Clinical Trials，中泰证券研究所
BioNTech：4大免疫疗法平台，进度最快的产品已进入临床Ⅱ期
BioNTech拥有四大技术平台，mRNA疗法平台、细胞和基因治疗平台、蛋白质疗法平台和小分子治疗平台，涵盖肿瘤、传染病和罕见疾病等治疗领域。临床管线主要集中在mRNA肿瘤治疗方面，其中与Genentech公司联合开发的个体化mRNA肿瘤疫苗iNeST（BNT122）和免疫检查点抑制剂联用治疗转移性黑素瘤进展最快。
在新型冠状病毒mRNA疫苗研发方面，BioNTech新冠病毒候选疫苗BNT162 已与辉瑞、复星医药分别达成开发合作协议。
近期，辉瑞和BioNTech宣布已完成其COVID-19疫苗BNT162b2的III期试验。在宣布该试验的中期数据表明该疫苗的有效率为90％之后仅一周，更全面的数据表明有效率达95％。
图：BioNTech的mRNA疫苗研发管线