【继续教育园地】儿童遗传性肾脏病
本文刊于：中华儿科杂志,2021,59 (9): 804-806
DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20210719-00600
作者：朱春华 张爱华
单位：南京医科大学附属儿童医院肾脏科
通信作者：张爱华
Email：zhaihua@njmu.edu.cn
遗传性肾脏病是一大类与遗传有关、涉及不同病因的肾脏疾病，在儿童慢性肾脏病中遗传性肾脏病约占50%。常见的遗传性肾脏病包括先天性肾脏和尿路畸形、纤毛病、遗传性肾小球病和遗传性肾小管病等。大部分遗传性肾脏病确诊依赖基因诊断。
在儿童慢性肾脏病中遗传性肾脏病占42.1%~52.1%，且与患儿的起病年龄密切相关，起病年龄越早，因遗传性肾脏病导致的慢性肾脏病的可能性越大。遗传性肾脏病广义上是一大类与遗传有关、涉及不同病因的肾脏疾病，狭义上是指由于遗传物质结构或功能改变所致，有一定遗传基础、按一定方式垂直传递、后代中常常出现相关发病比例的肾脏疾病。除肾脏受累外，尚可伴有其他器官如眼、耳、骨骼等受累。遗传性肾脏病的分类尚无统一共识，Devuyst等学者将遗传性肾脏病分为五大类，分别是先天性肾脏和尿路畸形（congenital abnormalities of the kidney and urinary tract，CAKUT）、纤毛病、肾小球疾病、肾小管和代谢性疾病、肾石症。本文参照该分类标准简述儿童中较常见的几种遗传性肾脏病和基因检测在其诊断中的应用。
（一）CAKUT：是由各种原因所致的以先天性泌尿系统解剖学异常为临床特征、表型多样的一组疾病，包括肾脏发育异常（如肾不发育、异位肾、马蹄肾）、输尿管及膀胱异常（如巨输尿管、重复肾）、尿道异常（如后尿道瓣膜）等。目前已知的与人类CAKUT相关的致病基因约50个，遗传方式以常染色体显性遗传最为常见，其中HNF1β、PAX2、DSTYK基因是散发型CAKUT中常见的致病基因。除单基因变异外，拷贝数变异也可致病，其中17q12微缺失综合征和22q11.2微缺失综合征是CAKUT病例中常见的拷贝数变异。
（二）纤毛病
1.常染色体隐性遗传性多囊肾病（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD）：属常染色体隐性遗传方式遗传的疾病，也是一种累及多系统、多脏器的全身性疾病，发病率仅1/40 000~1/20 000。ARPKD发病率虽显著低于常染色体显性遗传性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD），但发病时间早、临床病情重、预后差。ARPKD通常见于婴儿期，部分发生在儿童期，极少数可至成年期发病。ARPKD主要累及肾脏和胆管系统，以肾脏集合管的弥漫性扩张和肝脏纤维化为主要特征，肾脏受累主要表现为双侧肾脏对称性增大，常伴有高血压，严重的可进展至终末期肾病（end stage renal disease，ESRD），且随着年龄的增长，肝脏受累越发明显，可出现胆管的非阻塞性扩张。对于缺乏家族史或影像学检查无法确诊的多囊性肾病患者或有遗传咨询需求的患者，基因检测发挥重要价值。ARPKD主要的致病基因为PKHD1。
2.ADPKD：属常染色体显性遗传方式遗传的疾病，是一种累及多系统、多脏器的全身性疾病。在活产婴儿中发病率为1/1 000~1/500，大约8%的透析或接受肾移植的患者患有ADPKD。ADPKD以双肾出现大量液性囊泡为主要特征，具有遗传异质性和延迟显性。ADPKD多于成年期出现症状，少数也可在儿童期发现肾脏多个液性囊泡，且数目和体积均逐年增长，最终导致ESRD。早期临床多无明显症状，但多有阳性家族史，少数可有腰腹痛、血尿等。对于缺乏家族史或影像学检查无法确诊的多囊性肾病患者或有遗传咨询需求的患者，基因检测发挥重要价值。ADPKD主要的致病基因为PKD1、PKD2基因。
3.肾单位肾痨（nephronophthisis，NPHP）：属罕见的常染色体隐性遗传性囊性肾疾病，主要表现为肾囊肿病变，是儿童及青少年ESRD的常见原因之一，临床可分为婴儿型、少年型和青年型，其中少年型最为常见。该病起病隐匿，临床主要表现为多尿、生长发育迟缓、贫血、肾功能异常等非特异症状，少部分可存在肾外表现，主要累及眼、肝、脑、骨骼等。NPHP起病隐匿，临床表现缺乏特异性，确诊主要依赖于基因诊断，目前已有20余个相关致病基因被证实与NPHP发病相关，包括NPHP1~20、NPHPL1、NPHPL2基因。
（三）遗传性肾小球疾病
1.遗传性肾病综合征：是一类由于肾小球滤过屏障结构蛋白的编码基因或其他相关基因变异所致的肾病综合征的总称，临床绝大多数表现为激素耐药型肾病综合征，肾活检病理类型主要为局灶节段性肾小球硬化和弥漫性系膜硬化，10年后30%~40%的患儿进展至ESRD。不同起病年龄的患儿主要致病基因不同，先天性肾病综合征患儿多为NPHS1和NPHS2基因变异，1岁以内的激素耐药的肾病综合征患儿中PLCE1、WT1基因变异相对多；随着起病年龄的增长，尤其成人期起病的遗传性肾病综合则以ACTN4、CD2AP、TRCP6、INF2、LAMB2等基因变异为主，且常为常染色体显性遗传型。此外，少部分基因所致的遗传性肾病综合征除引起肾病综合征外，可出现其他系统受累，如WT1基因变异可致Denys-Drash综合征（表现为早发的肾病综合征、男性假两性畸形和肾母细胞瘤）、Frasier综合征（表现为男性假两性畸形、性腺肿瘤和进展性肾病综合征）；LAMB2基因变异可致Pierson综合征（表现为先天性肾病综合征伴有小瞳孔、晶状体形状异常、白内障等眼部异常，通常快速进展至ESRD）。
2.Alport综合征：是一种遗传性进行性肾小球疾病。临床表现为血尿、蛋白尿及进行性肾功能减退，部分患者可合并感音神经性耳聋、眼部异常、平滑肌瘤等肾外表现。该病由编码Ⅳ型胶原α链的基因发生变异，使其α3~α6 链的结构和功能异常，进而导致肾小球、眼及内耳基底膜的Ⅳ型胶原结构和功能损伤而致病。约85%的Alport综合征患者是COL4A5基因变异导致的X连锁遗传型Alport综合征，其中男性患者病情较重，女性患者病情相对较轻。约15%的Alport综合征患者是 COL4A3或COL4A4基因变异导致的常染色体遗传型Alport综合征，其中以常染色体隐性遗传型Alport综合征患者为主，几乎均可进展为ESRD。
3.薄基底膜肾病：是以血尿为主要表现的遗传性肾脏病，部分患者检测到COL4A3或COL4A4基因变异，遗传方式为常染色体显性遗传，患者以血尿为主要临床表现，多无蛋白尿，大部分为持续镜下血尿，也可表现为呼吸道感染或剧烈活动后发作性肉眼血尿，可发生于任何年龄，女性多见，大多患者预后良好。该病命名来自肾脏病理，因此确诊依靠电镜检查，特征表现为肾小球基底膜弥漫性变薄，基因诊断不是必需的。但值得注意的是，不典型的Alport综合征或早期Alport综合征也可表现血尿以及肾小球基底膜变薄，应注意鉴别。
（四）遗传性肾小管和代谢性疾病
1.Bartter综合征：又称为继发性醛固酮增多症，属常染色体隐性遗传病。发病者多为儿童，50%患者在 5岁以前起病，成人发病较少见。Bartter综合征临床主要表现为低钾血症、低氯性代谢性碱中毒、高血浆肾素血管紧张素、高醛固酮血症（少数病例正常或降低）、血压正常，无水肿，伴肾小球旁器细胞增生。目前认为该病与肾小管上皮细胞上的离子转运蛋白基因变异相关，主要为SLC12A1、KCNJ1、CLCNKB基因。
2.Gitelman综合征：是罕见的常染色体隐性遗传病，在亚洲发生率更高，主要由于肾脏远曲小管噻嗪类敏感的钠氯共同转运体功能障碍，从而导致氯化钠在远曲肾小管的重吸收障碍。典型的Gitelman综合征表现为低血钾、低血镁、代谢性碱中毒、肾性失钾失镁、低钙尿，肾素醛固酮系统激活，血压正常或偏低。Gitelman综合征的致病基因主要为SLC12A3基因，但少量研究发现CLCNKB基因的功能丧失也可导致Gitelman综合征，这使得Gitelman综合征和经典型Bartter综合征的鉴别诊断难度增加。
（五）肾石症
1.Dent病：是一种X连锁隐性遗传性肾小管疾病，多起源于儿童期或青少年期，主要见于男性，女性患者临床表现较轻。典型病例的临床表现为小分子蛋白尿、高钙尿症、肾钙化和（或）肾结石，可有其他近端肾小管功能异常如氨基酸尿、高磷酸盐尿等，严重者可逐渐进展至慢性肾功能不全，部分患者可合并佝偻病或骨软化症。目前的主要确诊手段为基因检测，Dent病1型与CLCN5基因变异相关，而Dent病2型与OCRL2基因变异相关。
2.原发性高草酸尿症：属常染色体隐性遗传病，因为肝脏过氧化丙氨酸乙醛酸盐氨基转移酶缺乏，导致草酸产生过多，引起血液和尿液中草酸浓度增高进而导致肾脏结石、钙质沉积和肾功能不全，部分在婴幼儿及儿童期即出现ESRD。临床表现为高草酸尿症和反复尿路结石，此外草酸盐结晶也可沉积于心脏、血管、骨髓等多部位引起损伤。原发性高草酸尿症分为1型、2型和3型，分别由AGXT、GRHPR、HOGA1基因变异所致。
前述遗传性肾脏病通过临床资料、家族史、肾脏病理及影像学检查等可明确诊断。但对于临床表现不典型的拟诊病例，以及需进行遗传咨询甚至有产前诊断需求的患者或家庭，需进行基因检测，以明确致病基因及基因变异详情。但目前临床尚缺乏肾脏病基因检测的统一规范，如哪些肾脏病、何时需要行基因检测，如何选择合适的基因检测方案，如何基于基因检测结果进行解读及选择治疗方案等。基于对目前已报道的遗传性肾脏病的认识，如出现以下情况，可考虑行基因检测：（1）起病年龄早，尤其是在婴儿期、胎儿期即出现症状，如1岁以内发生的肾病综合征、CAKUT畸形、多囊肾等；（2）伴有肾外表现的肾脏病，如合并其他系统的发育畸形、眼部病变、耳部病变等；（3）对激素、免疫抑制剂耐药的肾病综合征；（4）不明原因尤其是有肾脏病家族史的血尿和（或）蛋白尿，不明原因的肾功能不全；（5）不明原因的低钾血症、高钾血症、高血压、糖尿、肾结石等；（6）其他肾活检病理或影像学检查提示可疑遗传性肾脏病者；（7）提供遗传咨询，如对于单基因遗传病，明确致病基因变异，结合遗传方式，可为遗传性肾脏病家庭提供遗传咨询。值得注意的是，基因检测结果的正确判读，可用于临床已疑似遗传性肾脏病的诊断，但不能脱离临床仅靠基因检查结果诊断遗传性肾脏病或除外某种肾脏病系遗传因素所致。
目前临床可供选择的基因检测方法包括第一代测序、靶向基因panel测序、全外显子测序、全基因组测序、染色体微阵列分析技术。基因检测方法的选择需要依赖于临床医师对患者的综合判断，如临床或病理及影像学高度提示某种或某类疾病，可选择靶向基因panel测序；如临床不能判断但又有多系统损伤者可选择全外显子测序和全基因组测序；如临床怀疑基因组病可选择染色体微阵列分析。
总之，随着基因测序技术的飞速发展，越来越多的遗传性肾脏病被认识和研究。因此，临床医师需要收集肾脏病患儿详细的临床病史及家族史、体格检查、辅助检验检查、肾组织病理学和影像学检查资料，对于疑似遗传性肾脏病的患儿，需选择合适的基因检测方法，以明确诊断、指导治疗和评估预后。提高临床医师对遗传性肾脏病的认识至关重要，将有助于患儿的合理诊治，同时可以为患儿及其家庭提供有效的遗传咨询、有助于优生优育。
参考文献（略）
1.常染色体隐性遗传性多囊肾病的临床特点除外( )
A.常染色体隐性遗传方式遗传
B.发病时间早、临床病情重、预后差
C.通常见于成年期发病
D.主要累及肾脏和胆管系统
2.Gitelman综合征的临床特点除外( )
A.常染色体隐性遗传病
B.低血钾
C.低血镁
D.代谢性酸中毒
3.Alport综合征的主要特点不包括( )
A.血尿
B.蛋白尿
C.进行性肾功能减退
D.传导性耳聋
4.Dent病的主要特点不包括( )
A.中大分子蛋白尿
B.高钙尿症
C.肾结石
D.致病基因为CLCN5或OCRL2
5.下列描述错误的是( )
A.起病年龄早,尤其是1岁以内发生的激素耐药性肾病综合征,可行基因检测
B.对激素、免疫抑制剂耐药的肾病综合征,可行基因检测
C.不明原因的肾功能不全,可行基因检测
D.如无肾脏病家族史,可排除遗传性肾脏病,不需行基因检测
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