Angew：Ni催化不对称合成α-芳基苯甲酰胺
α-芳基苯甲酰胺在生物活性分子中是一类广泛存在的结构，如在抗肿瘤药物、SARS-CoV Plpro抑制剂和抗抑郁药物中均能发现这类片段（Scheme 1a）。然而，合成手性α-芳基苯甲酰胺片段并没有直接有效的方式。目前的合成方法包括：Rh催化的烯基酰胺的氢化反应、羧酸衍生物与手性α-芳基取代胺类化合物的C-N偶联反应、N-酰基氮丙啶的氢负开环反应等。然而，反应适用范围较窄、反应条件苛刻等缺点限制了这类反应的进一步应用。最近，化学家们也实现了Ni/光协同催化的苯酰胺的α-芳基化反应（Scheme 1b）。另外，三组分氢芳基化反应为这类化合物的合成提供了一种新型的合成方法（Scheme 1c）。但烯烃的不对称氢芳基化反应目前研究仍然很少，其中，化学家们通过Pd/Cu协同催化的方式实现了这个过程，Ni催化的分子内环化也被也在最近被报道。尽管这些反应得到了极大的发展，但反应底物的应用范围仅限于苯乙烯类底物，在杂原子邻位引入芳基仍旧是一个巨大的挑战。
在最近几年里，瑞士苏黎世大学的Cristina Nevado课题组采用Ni催化剂实现了π-体系的双官能团化反应，2020年也报道了手性双恶唑啉配体参与的不对称Csp3-Csp2成键反应。基于这些结果，该课题组最近报道了烯基酰胺的形式芳基化反应。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202011342）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者的设计思想如下：1）首先Ni催化剂激活硅烷，与双键加成后形成手性Csp3-Ni中间体；2）手性Csp3-Ni中间体与Csp2-X氧化加成，形成烷基芳基Ni(III)复合物；3）经还原消除过程得到最终产物。这个过程可避免采用有机金属试剂，在室温下即可进行，可用于合成手性α-芳基苯甲酰胺片段。
首先，作者采用烯基苯甲酰胺与碘苯作为模板底物进行条件优化（Scheme 2），通过对配体、催化剂当量等反应条件的优化，作者确定了最优条件为：NiBr2.DME为金属催化剂、L15为手性配体、二乙氧基甲基硅烷为硅源、Na2CO3为碱、CF3CH2OH为添加剂、THF为溶剂，底物于30 ℃下反应20 h，最终可以70%的收率与84%的ee值得到目标产物。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
确定最优反应条件后，作者对反应的底物范围进行了扩展（Scheme 3）。首先是对芳基碘的一般性进行了考察，其中芳环取代基的电性对于反应没有影响，Bpin、Cl等基团均能兼容反应条件。值得一提的是，当采用二碘苯作为模板底物时，只会发生一次反应而得到含碘产物。另外，活化的芳基溴底物也能顺利参与反应。随后，作者采用相对复杂的芳基碘底物去进一步尝试，L-苯丙氨酸、雌酮和D-葡萄糖衍生的芳基碘均能以中等收率与良好的dr值得到目标产物。有趣的是，溴苄也可以90%的收率与60%的ee值得到相应产物。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者对烯基酰胺的底物范围进行了扩展（Scheme 4），底物的位阻及电性对于反应均没有太大的影响。值得注意的是，烯烃的构型会影响反应的效率，(E)型烯烃反应效率较差。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者通过控制实验与DFT计算对反应的机理进行了研究，得到如下结论：1）酰胺结构对于反应的立体选择性及位置选择性控制具有至关重要的作用；2）反应可能先经迁移插入过程生成一价Ni中间体，随后再进行氧化加成与还原消除过程。
小结：Cristina Nevado课题组报道了一种高效的不对称还原氢芳基化反应。反应采用烯基酰胺作为底物，可在室温下实现高区域选择性及立体选择性的形式氢芳基化反应，可用于合成芳基苯甲酰胺化合物。其中，酰胺基团对于反应顺利进行具有至关重要的作用。