基于脑血流自动调节功能确定神经重症患者的目标血压
张步瑶 李莉 翻译 刘志勇 校对
摘要
目的：本文总结了脑血流自动调节能力的生理学基础，特别强调基于脑血流调节功能参数确定个体化目标血压的应用。
最新发现：基于连续监测脑血流自动调节能力，确定最佳的脑灌注压(CPPopt)和动脉压(ABPopt)的概念最近被引入临床实践。假设能确定并控制个体化的目标血压，脑血流自动调节能力失调的发生率和严重程度将会大大降低，并改善急性神经重症患者的预后。还没有随机试验中验证这一点。然而，CPPopt在创伤性脑损伤(COGATE)中应用的II期试验正在进行。临床实验表明，如果控制心脏术后患者的血压高于自动调节能力的下限，术后谵妄的发生率可能会降低。在创伤性脑损伤中，确定单一的CPPopt目标有助于监测自动调节功能的上、下限，可为治疗提供一个耐受性良好的“区段”。对早产儿进行ABPopt监测的试点研究表明，如果血压更接近最佳目标，可降低出血事件。脑影像学研究表明，当血压低于ABPopt时，脑组织结局会更差。
总结：针对性地制定最佳的脑灌注压和系统血压以优化脑血流自动调节可能有助于避免与缺血或充血相关的继发性脑损伤，亦是神经重症和麻醉领域非常感兴趣的话题。但是同样的策略是否可以在ICU外使用(例如，心脏手术，或机械取栓术后的中风患者)还需要进一步的研究。
要点
利用ICP与MAP或NIRS脑氧与MAP的相关性可连续监测脑血管反应性。
U型曲线的最小值反映血管反应性达到“最佳”水平时的CPP和MAP。
在临床研究中，CPP与最佳CPP之间的差距与TBI后的预后相关。应用最佳MAP策略可减少体外循环手术后的神经系统并发症。
目前，应用CPPopt和MAPopt是否有助于改善患者结局的临床随机试验。
前言
在过去的半个世纪里，神经科学界见证了创伤性脑损伤(TBI)治疗方案和指南的许多修改。修改的范围大小不一，既有微调，亦有战略和目标的彻底改变；然而，收效甚微。对于脑灌注压(CPP)、颅内压(ICP)和脑组织氧合等生理指标的更好了解，产生了一个相对较新的以自动调节为导向的治疗概念。这一概念假定自动调节能力是脑的一种重要自我保护机制，脑损伤后自动调节恢复应保证脑血流量的连续性和充分性。因而，有助于降低继发的缺血性和充血性脑损伤的风险。
自动调节能力可以通过各种技术方法测定，例如应用药物改变平均动脉压(MAP)、大腿袖带松开和短暂性充血反应试验等。然而，这些都不适合在ICU进行持续监测。开发耐受性好、干扰最小的连续脑自动调节监测方法是实现以自动调节为导向的治疗策略的第一个重要步骤。最初(20世纪90年代)的设想是设计一种简单可靠的自动调节监测程序。大多数研究选择分析动脉血压或CPP的自发性缓慢连续波动，提出了不同的模型，主要还是利用经颅多普勒超声(TCD)测量大脑中动脉血流速度。这些方法基于动态线性系统的辨识，输入MAP，输出为平均血流速度。在低频范围内，以增益和相移为特征的传递函数分析得出脑自动调节的描述性指标。然而，它们很复杂，不适合ICU常规使用，而且没有考虑到由ICP变化引起的流速变化。1996年描述了利用血流速度的慢波波动(频率为0.005.0 5~0.0 5 Hz)与CPP或MAP进行时域相关的方法。然而，持续监测TCD很难，因为需要较长时间的稳定超声探头以显示大脑中动脉。如果没有特殊的技术（如尚不完善的“机器人”TCD探头），将无法实现。
观察ICP与MAP相关性的缓慢变化，得出脑血管压力反应性指数(PRX)。这一指标是通过计算30个连续的ABP和ICP波形平均值(时间超过10s)的相关系数得到的。PRX在连续监测中是方便和有效的，并有助于理解自动调节是一种动态机制，即使在稳定的条件下也可能随着时间的变化而变化。几个变量，包括CPP、ICP、二氧化碳、动脉血压和脑温度等都会影响PRX。该指标已在实验研究中得到验证：当CPP小于Lassen曲线的下限阈值时，PRX增加到临界值的0.3倍以上。最初的临床研究证实了PRX的潜在效用，证明了它与TBI预后独立相关，而平均ICP、CPP或年龄与预后无关。
最佳脑灌注压的概念
2000年，当时在剑桥脑物理实验室读研究生的卢祖斯·斯坦纳(Luzius Steiner)帮助普及了可能是PRX最重要的优势，即指导CPP管理。他和他的同事们证明PRX与CPP的相关性分布是U型的，表明该曲线的最小值与最佳自动调节相关的CPP水平(图1)。这在以前已经在相对较大的队列分析中被经颅多普勒(TCD)证实。Steiner等人的结果显示，如果考虑到总的监测时间，在大多数个体患者中可以观察到U型分布。随后，Aries 等人报道，当使用持续时间为4小时的滑动窗口时也可以观察到这种效果。PRX-CPP U型曲线的最低点称为“最佳CPP”或“CPPopt”，解释为自动调节下限和上限之间拉森曲线上中段的灌流压力点。CPP和CPPopt之间的差异与结果有关，但对这种个体化目标(或基于人群的目标)的管理是否会对预后产生影响仍在阐明中。第二阶段可行性的多中心试验正在进行中。这应该有助于设计一项随机的三期“CPPopt”疗效试验，以回答将CPP目标设定在“最佳CPP”是否能够改善TBI的预后。
“最佳” 的无创动脉血压
当没有监测ICP时，可以根据近红外光谱(NIRS)和MAP之间的相关系数计算出类似于PRX的自动调节指数。原理是用组织氧合指数或总血红蛋白指数的变异性衍生出有关大脑自动调节的信息。不同的NIRS监视器的输出和/或命名可能不同。不过，大致想法保持不变：将NIRS衍生的无创性脑氧合指数或血容量(CBV)的变化与ABP的变化联系起来，以获得无创的反应性指数。例如，布雷迪等人建议使用Somantics INVOS监测仪监测COX(脑氧合反应性)和HVx(血红蛋白容积反应性)指数。以组织氧饱和度指数rSO2和体积指数血红蛋白体积(HV)作为自身调节和血管反应性指标的无创性替代物。相反，Zweifel 等人提出使用滨松Niro监护仪输出组织氧合指数TOI和体积指数THI的TOX(组织氧合反应性)和THX(总血红蛋白反应性)。近红外监测仪有几个潜在的优势：理论上，它们反映的是CBF和CBV，操作简单，近红外探头可以保持几个小时甚至几天的相同位置，而不需要重新调整。绘制COX(Tox)和HVx(THX)与MAP的关系图会产生一条U形曲线；最小值表示“最佳MAP”MAPopt。当患者的平均动脉压低于这一最佳值时，脑缺血和不良预后的风险增加。相反，大于MAPopt的MAP增加可能会导致充血和不良预后，与最佳CPP观察到的预后相似。
近红外光谱(NIRS)用来评估自动调节和“最优MAP”的定义有几个局限性。首先，COX和其他相关的反应性指标依赖于MAP中的慢波和NIRS脑氧合信号中的相干波。然而，近红外信号并不总是可靠的。例如，当发射器/探测器贴片与皮肤之间的光学接触因出汗而丢失时，或者在存在硬膜下血肿的情况下，就会出现差异。其次，可能很难客观地验证信号质量，因为即使贴到水果和蔬菜上，NIRS监视器也会提供数据。第三，NIRS变量中的慢波并不总是反映CBF或CBV波动。一般来说，脑氧合取决于脑血流量、代谢率、输入(动脉)血饱和度和毛细血管氧扩散率。近红外光谱(NIRS)测量动脉、毛细血管和静脉三个部分的血液含氧量。虽然分配系数是未知的，它可能是恒定的，也可能变化的。最后，还有尚未解决的颅外污染问题，因为NIRS探头测量的光线受到其穿过的颅外浅层的影响。此效果会因 “空间分辨光谱学”而减弱，但在某些情况下，它仍可能发挥作用。
值得单独研究的其他问题包括：
在ICP增高的情况下，“最佳MAP”是否与“最佳CPP”同样重要？
两者之间的相关性是否总是很高？如果不是，这意味着什么？
还有另一个使用脑氧合测量的指标，，脑组织氧合PbtO2，被提出来反映大脑的自动调节，氧反应性指数(ORx)。与Prx和Cox一样，ORx指数被定义为Licox测量的直接(有创)PbtO2与ABP或CPP之间1分钟平均值的20个值之间的相关系数。在蛛网膜下腔出血和中风患者中进行的初步研究很有希望，但进一步的应用，特别是评估CPPopt和ABPopt，就不那么确定了。
最新文献
使用PRX或其他颅内压衍生自动调节指数的CPPopt
自2003年以来，将CPPopt描述为神经重症监护中可能的管理目标的研究数量有所增加。这些研究大致可分为三类：随机试验、临床前瞻性或回顾性研究和方法学报告。COGATE试验是一项第二阶段随机多中心试验，旨在检验CPPopt作为TBI重症监护靶点的可行性。这项试验已进入招募的最后阶段，如果该方法被证明具有很好的耐受性和可行性，很可能随后将进行使用CPPopt战略的三期试验。
其他回顾性和前瞻性临床研究报告了CPPopt临床使用的实际方面，有或没有进行正式的结果分析。例如，Moreira等人在临床实践中率先使用CPPopt算法，描述了CPPopt与TBI患者呼吸管理之间的联系。当头盖骨完好无损时，PRX的概念效果最好。然而，去骨瓣减压术后，CBF和CBV的变化并不一定会导致ICP的变化，因为大脑顺应性增加了。在这些患者中，可以考虑脑血管反应性的替代指标(PAX、ICP脉搏振幅与MAP的相关性、RAC、ICP振幅与平均CPP的相关性)来计算CPPopt。此外，通过取BP和ICP之间的小波变换相移的余弦计算的子波压力反应性指数(WPRx)可能是一种更稳健的度量，但仅有少数研究。正在研究应用非侵入性措施，特别是机器人经颅多普勒(TCD)来得出经颅多普勒(TCD)自动调节指数，而不是侵入性监测(ICP)。此外，使用低频信号采样来计算CPPopt也正在研究中。这些指标与早期临床实验的PRX有较好的相关性(0.7~0.8)。在通过电子记录系统只能获得低频(即每分钟)数据的医疗中心，这可能非常有用。如果这些数据被证明适用于可接受的CPPopt分析，电子记录系统中可能会有大量的分布式数据可供进一步的方法学、协作性和多中心研究使用。
一项显示未来前景的CPPopt方法学研究引入了PRX-CPP关系的二维表示。这允许直观地可视化其动态特性。所谓的“CPPopt前景”图表不仅提供了有关CPPopt目标变化的信息，还提供了关于自动调节曲线的形状及其时间进程的信息。
用血压和近红外光谱分析ABPopt
NIRS模式的持续监测，例如COX或TOX以及它们对MAP的相关优化，已在体外循环手术和新生儿护理中得到应用。在心脏手术期间，理想情况下，动脉血压应该保持在最低水平，以避免过度出血，但同时应该确保正常的自动调节功能，以保护大脑。重症监护患者MAP的优化是一个仍在评估中的有趣概念。Zweifel等人的研究成果证实了脑外伤患者存在无创评估(NIRS)的最佳MAP。然而，这是否与预后有关还不确定。在儿科患者中，Brady等人观察到心脏手术后较差的预后与MAP和“最佳MAP”之间的距离较大有关。这种关联可以在不同的重症监护人群中发现，这表明它可能描述了一种普遍的自动调节失调的病理生理机制，而不是特定急性神经疾病的特殊性。
早产儿是近红外光谱研究的理想个体。对于早产儿，在他们出生后的第一个24小时内，基于NIRS和心率的反应性指数(ToiHRx)而不是基于MAP的反应性指数(ToiHRx)似乎表现较好的波形。试点结果显示，MAP过低(低于使用ToiHRx指数发现的MAPopt)与死亡率增加有关，而MAP过高与脑室出血(IVH)有关。应用包括DTI在内的MRI研究新生儿脑损伤、MAP与结构性脑损伤的关系。在这些新生儿中，MRI检测到的脑异常与监测的MAP和MAPopt之间的距离呈正相关。
在正常志愿者中，大脑自动调节通常是完整的，但也有可能最终发现大脑自动调节暂时受损，MAP与MAPopt差距高于预期。
脑氧合测定与ORx
ORX已经在TBI患者中进行了评估。然而，结果好坏参半。在TBI患者中，虽然预后良好的患者的PRx明显较低，但预后良好和预后差的患者的各种ORx指数相似。此外，根据PRX评估，ORX似乎与血管压力反应性没有相关性。因此，ORx用于个体化CPP阈值的潜在用途仍不清楚。
前景
面向个性化自动调节的阈值的未来将取决于正在进行的随机临床试验。早期经验结果是有希望的。例如，Brown等人在199例体外循环手术中应用ABPopt的单中心嵌套随机研究。在随机分配到ABPopt组的患者中，精神错乱的几率降低了45%。COGICATE试验(TBI中的CPPopt)正在进行中，希望在2020年开始三期试验。如何更好地管理ICP仍然存在争议。研究表明，与基于人群的ICP相比，患者特异性(PRX衍生)ICP目标和结果之间的关系更为牢固。此外，了解PRX有助于决定是否使用ICP或CPP为基础的治疗，当压力反应性完好时，以CPP为目标的方法更可取，而在压力被动患者中，以ICP为导向的策略更好。这些概念需要进一步研究。然而，使用多模态监测(包括自动调节措施)来定义个体阈值目标显示出与个性化药物概念一致的巨大希望，以优化脑损伤后的患者预后。
结论
最优CPP和最优MAP的概念在神经危重病护理中有相当大的吸引力。临床实验表明，这些指标可以帮助个体化和有针对性的护理。正在进行的临床试验有望证明，以最优MAP、ICP或CPP为治疗目标是否有助于改善危重神经疾病患者的预后。