得了癌症，肉就不能吃了？Cell子刊：清淡饮食能杀死癌细胞
饮食是影响健康和疾病状态的主要生活方式因素。大规模的流行病学和临床前研究都将长期饮食模式(如西方饮食和肥胖)与几种癌症，包括结直肠癌联系起来。然而，肠道上皮对肥胖饮食的适应如何改变癌症风险仍是未知的。
小肠上皮细胞是由位于隐窝基底的Lgr5+的肠干细胞（ISCs）形成并维持的，并产生了肠道内壁的各种特殊细胞类型。这些快速更新的ISCs通过平衡干细胞的自我更新和分化分裂来协调肠道的适应，以应对饮食引起的环境的变化。ISCs也是许多早期肠道肿瘤的起源细胞，了解饮食如何诱导ISCs及其周围成分的变化，可能有助于阐明大肠癌起始的早期步骤。
2021年9月15日，美国哈佛医学院的ÖmerH. Yilmaz等研究人员合作在《细胞—干细胞》杂志在线发表了篇为“Dietary suppression of MHC class II expression in intestinalepithelial cells enhances intestinal tumorigenesis”的文章，发现饮食对肠道上皮细胞MHC II类表达的抑制会增强肠道肿瘤的发生。
（DOI: 10.1016/j.stem.2021.08.007）
为了探究高脂饮食(HFD)如何扰乱ISCs中免疫调节基因的表达，研究人员对照组和HFD喂养的小鼠中分离的Lgr5+ ISCs的mRNA进行了测序分析，发现HFD可以抑制上皮组织主要组织相容性复合体II类（MHC II类）表达。而有趣的是，用激动剂诱导的PPAR-δ（Lgr5+ ISCs中的关键调控因子）也没有降低Lgr5+ ISCs中MHC II类的表达，这表明HFD诱导的MHC II类下调与ISCs中PPAR-δ无关。通过检测瘦素受体缺陷(db/db)小鼠（一个在对照饮食中发展的单纯肥胖模型）的MHC II类蛋白表达，结果表明饮食诱导的改变抑制了ISCs中MHC II类蛋白的表达，而不是肥胖本身。
（图注：高脂饮食降低Lgr5+肠干细胞(ISCs) MHC II类表达）
随后，研究人员深入研究了MHC II类表达的降低对肠内细胞功能的影响以及肠内环境改变MHC II类表达的具体机制。通过构建肠上皮特异性MHC II类缺失的小鼠来观察ISCs的增殖或类器官形成能力，发现Lgr5+ ISCs及其后代中MHC II类蛋白的缺失并不影响ISCs启动类器官的能力。然后，研究人员用广谱抗生素治疗小鼠，这消融了细菌多样性，并大规模改变了群落组成，发现与HFD类似，抗生素治疗也伴随Lgr5+ ISCs和肠道上皮中MHC II类表达的降低，说明上皮组织MHC II类表达受肠道共生细菌的调控，并且在HFD时被抑制。
（图注：肠道微生物组调节上皮MHC II类表达）
最后，研究人员为了确定上皮性MHC II类在肠道肿瘤发生中发挥的具体作用，建立了两个遗传小鼠模型，分别具有MHC II类缺陷等位基因与MHC充足等位基因，通过内镜引导注射系统给药4-羟基他莫西芬(4-OHT)引发远端结肠单个肿瘤。研究结果发现具Lgr5+ ISCs及其后代的MHC II类缺失与更多的肠道肿瘤相关，表明在癌前ISCs中，HFD介导的MHC II类表达减少或基因失活促进了肠道肿瘤的形成。
（图注：实验机制图）
总之，本篇文章发现，高脂饮食(HFD)降低了肠上皮细胞(包括ISCs)中MHC II类基因的表达。HFD中上皮组织MHC II类表达的下降与肠道菌群多样性的减少有关，上皮组织MHC II类表达受肠道菌群调控。ISC特异性的MHC II类基因消融可自主增加肿瘤负担。因此，HFD扰乱了微生物组-干细胞-免疫细胞之间的相互作用，从而导致了肠道肿瘤的发生。
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