【案例】骨转脑转无突变，免疫化疗无效后奥西替尼一个月达PR！

2020年10月9日，《胸腺癌》期刊发表了一例初始伴随测试诊断为阴性，后使用奥西替尼治疗成功的案例。这是首次报道具有EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）表现出特定的临床反应。

案例分析

一名有吸烟史（每天抽两支烟，连续10年）的56岁男性因胸部X光异常阴影被转至神奈川癌症中心。

计算机断层扫描（CT）显示在右肺下叶有一个60毫米的肿瘤。然后进行经支气管肺活检（TBLB），并对标本进行组织学检查；根据国际癌症控制联盟（UICC）第八版TNM分型，诊断为IVb期（cT3N2M1）腺癌。

此外，精确的影像分析显示有多个淋巴结转移，同时还有远端骨和脑转移。

图注：经支气管肺活检(TBLB)标本的影像学检查和组织病理学发现。(a)核磁共振成像：胸部轴位CT肺窗示右侧S9胸膜压下6.4 cm×2.9 cm×2.6 cm肿块；(b)正电子发射断层扫描（CT）；(c)显示脑、多淋巴结和骨转移(箭头)；（d）苏木精-伊红染色TBLB标本显示腺癌样组织学，有圆形恶性腺体和乳头状生长; (e)IHC显示PD‐L1 TPS为70%；（f）使用EGFR L858R特异性抗体对TBLB标本进行免疫组化分析；（g）不包括19 E746‐A750外显子缺失的突变体特异性抗体。

然后对福尔马林‐固定和石蜡包埋（FFPE）TBLB组织样本进行常规IVDs检测EGFR、ALK、ROS1和BRAF突变，结果显示：这些突变均不存在。

此外，该患者的PD‐L1 免疫组化肿瘤比例评分（TPS）为70%。因此，患者开始接受帕博利珠单抗单药治疗，共进行6个治疗周期，连续治疗周期之间间隔3周。疗效评估为疾病稳定（SD），但在第六个周期后复发明显，原发和转移性肿瘤都重新生长。

此后，患者接受了由顺铂和培美曲塞两个周期组成的二线联合治疗方案。治疗一段时间后，胸部CT显示肿瘤缩小，癌胚抗原（CEA）血清水平降低。

然而，患者在两个周期后出现了频繁的水样腹泻，被诊断为延迟性3级结肠炎，这是由之前的帕博利珠单抗治疗引起的免疫相关不良事件（irA/E）。因此，给予患者40 mg（0.5 mg/kg/天）泼尼松琥珀酸钠治疗，后缓解。尽管如此，脊柱磁共振成像（MRI）和胸部CT扫描显示了原发和继发（转移）肿瘤的进展。

随后，患者参加了NCCH1616（UMIN000032166），这是在日本国家癌症中心（NCC）进行的一项基于日本先进医疗系统的临床研究。NCC Oncopanel测试结果显示：顺式结构的EGFR L858R‐K860I双态突变，即，这两个突变位于同一等位基因上。

因此，患者接受第三代EGFR抑制剂奥西替尼治疗，该治疗有效，并在一个月内达部分缓解（PR）。

有趣的是，仅在开始治疗后的几天内，胸部X线检查就可以看到明显的效果。此外，该患者耐受常规剂量的奥西替尼，没有任何重大副作用，持续治疗了6个月，疗效仍评估为部分缓解。

图注：计算机断层扫描(CT)和胸部X线图像显示了奥美替尼治疗期间原发肿瘤的反应动力学。与第1天相比，观察到一个月后肿瘤负荷下降。在开始治疗的几天内，通过胸部X射线成像可以观察到这种反应。

结论

在本案例研究中，患者在基于cobas PCR的检测中未发现EGFR突变。然而，在对常规化疗药物方案反应不佳后，进行了一项基于NGS的广泛基因分析测试，从而确定了顺式双态EGFR突变（L858R‐K860I）。因此，选择第三代EGFR‐酪氨酸激酶抑制剂奥西替尼治疗成功，并在1个月内达部分缓解。

在本案例中，深入研究了NSCLC中的L858R和K860I突变，并讨论了最初阴性诊断的潜在原因。此外，本研究还强调了用基于NGS的广泛检测方法替代典型分子检测的额外好处。

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参考来源：

https://onlinelibrary.wiley.com

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