疾病控制率90%!AZD1775或成首个针对TP53靶点的靶向药物

TP53基因可以在多个肿瘤类型里发生突变,不同肿瘤类型中TP53基因的突变频率不同,最高的是子宫肉瘤,肺腺癌居中,达到了60%。TP53基因在约90%的小细胞肺癌(SCLC)和约50%的非小细胞肺癌(NSCLC)中发生改变。

TP53是一种重要的抑癌基因,在正常细胞中低表达,在恶性肿瘤中高表达。TP53基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。

细胞的DNA受损时,P53蛋白阻止细胞停止于G1/S期,把损伤修复,如不能修复则促进细胞凋亡,TP53基因突变后,失去了对细胞生长、凋亡和DNA修复的调控作用,由抑癌基因转变为癌基因。

代号:AZD1775

靶点:TP53

厂家:阿斯利康

上市与否:未上市

WEE1是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的一员,AZD1775是WEE1激酶的一级抑制剂,在临床前模型中具有单药抗肿瘤活性,可使TP53突变的肿瘤细胞出现DNA损害,能够干扰和破坏癌细胞,达到治疗目的。

临床数据

实体瘤

一项I期研究评估了AZD1775作为单一疗法,或与吉西他滨、顺铂或卡铂联合应用于晚期实体肿瘤患者的安全性和有效性。

本次试验共分为两个部分:

第1部分,患者接受单剂量AZD1775,然后进行14天的观察,如能耐受即转入第2部分。

第2部分包括2A部分:患者接受更大剂量AZD1775单药治疗和2B部分:AZD1775与下面的化疗药物之一:吉西他滨(1000 mg / m2)、顺铂(75 mg / m2)、或卡铂(5mg/ml*min)联合治疗。

试验回顾性分析肿瘤组织中TP53的表达情况。

入组患者均有晚期实体肿瘤,其中纳入第1部分的患者有9例,第2A部分43例(包括来自第1部分的8例患者),第2B部分158例。

试验结果表明,对AZD1775有响应的肿瘤有卵巢癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、头颈部癌、大肠癌、皮肤癌等。该研究中包括25例卵巢癌,7例治疗有效。

在176例可评估患者中,94例(53%)患者疾病稳定,疗效保持稳定超过6周以上,17例(10%)患者实现部分缓解,疾病控制率为63%

TP53突变患者的(19例)客观反应率为21%,而TP53野生型患者的(33例)客观反应率为12%。

卵巢癌

由于I期试验中,AZD1775治疗卵巢效果突出,所以药厂进行了进一步针对卵巢癌的临床试验。

这次试验共入组了24名铂耐药的TP53突变卵巢癌患者(这类卵巢癌患者是最难治的一类)。所有患者接受了AZD1775+卡铂治疗,3周为一个疗程。

24例患者中,21例患者可评价疗效终点。试验结果表明,所有患者的客观反应率为43%

中位无进展生存期和总生存期分别为5.3个月12.6个月。疗效维持时间最长的病人,已经超过了42个月

头颈部鳞癌

这是AZD1775联合顺铂+多西他赛的开放标签I期临床试验,主要终点是建立安全性评价并确定AZD1775联合用药的最大耐受剂量,次要终点是评估AZD1775联合用药的有效性。研究共纳入了12名边缘可切除的III-IVB期头颈部鳞状细胞癌患者。

在评估AZD1775的最大耐受量后,采用联合用药,每组使用相同剂量的AZD1775,以28天为一个周期,在每个周期的第1,8,15天使用顺铂和多西他赛,在每次化疗后的第2~4天分别使用125 mg,150 mg和175 mg的AZD1775,每天两次,每周共服用5次。

试验结果表明,有10名患者可以进行有效评估,其中有5名观察到部分反应,4名患者疾病稳定,疾病控制率为90%

最终有7名患者接受了手术治疗,2名患者术后的病理检查提示,没有找到有活性的癌细胞。

这些结果表明, AZD1775联合顺铂和多西他赛治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌具有显著的抗肿瘤活性。

亚洲实体瘤患者

这是一项关于AZD1775单药或联合卡铂和紫杉醇治疗晚期实体肿瘤亚洲患者的Ib期开放标签多中心研究。

本次试验共入组19名亚洲实体瘤患者,所有患者的中位年龄为50.3岁,94.7%的患者<65岁,5.3%的患者≥65岁;57.9%为女性,42.1%为男性;57.9%的患者从不吸烟,36.8%的患者曾经吸烟,5.3%的患者现在吸烟。

患者随机分至3个队列:

队列1:患者接受AZD1775(每21天的第1、2和3天内共服用5次,每12小时一次,每次175 mg )+紫杉醇(21天周期的第1天每天一次,每次175 mg /m²)+卡铂(AUC 5,21天周期的第1天每天一次)治疗。

队列1a:患者接受AZD1775(每21天的第1、2和3天内共服用5次,每12小时一次,每次175 mg )+卡铂(AUC 5,21天周期的第1天每天一次)治疗。

队列2:患者接受AZD1775(每21天的第1、2和3天内共服用5次,每12小时一次,每次225 mg )+紫杉醇(21天周期的第1天每天一次,每次175 mg /m²)+卡铂(AUC 5,21天周期的第1天每天一次)治疗。

试验结果表明,三组患者(队列1 VS 队列1a VS 队列2)的ORR为16.7% VS 16.7% VS 50%,CBR(临床获益率)为50% VS 50% VS 83.3%,中位DOR为18.1个月 VS 0个月 VS 20.7个月。

不良反应

在联合治疗方案中,最常见的不良事件包括疲劳、恶心、呕吐、腹泻和血液毒性。

小结

目前,美国FDA没有批准任何针对TP53的靶向药物,针对TP53突变的基因疗法、靶向肿瘤疫苗和抗癌药物正处于临床试验早期。

AZD1775可靶向TP53靶点,对多种实体瘤都均有疗效,期待它后续更优秀的临床数据,早日填补TP53靶向药物的空缺。

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