【有机】John F. Hartwig课题组：铜催化草酰肼配体促进的C-O键偶联反应

芳基醚和烷基芳基醚是天然产物、医药和农用化学品中常见的骨架结构（Figure 1）。传统的方法实现芳基醚的形成往往需要较高的反应温度（>160 ℃）和化学计量的铜，这限制了此类反应的发展。虽然利用钯催化也可以实现芳基醚和烷基芳基醚的合成，但是钯催化剂通常会出现TON值较低和适用范围窄的问题，有许多局限性，并仍具有很大的挑战性。此外，由于利用还原消除形成C-O键比形成其它C-X键要慢，所以这个过程对催化剂的寿命有一定的要求。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

2000年，氮氧辅助配体的发现扩大了在温和条件下利用芳基卤化物与酚及其它亲核试剂的偶联范围，揭示了乌尔曼偶联反应的巨大潜力。从那以后，研究人员在铜催化的C-O键偶联反应中开发出了中性的双齿配体（例如邻菲罗啉、联吡啶、二胺类化合物、双吡啶亚胺类化合物），以及阴离子的双齿配体（如1,3-二羰基化合物、α-氨基酸、8-羟基喹啉和双草酰胺类化合物）。虽然乌尔曼偶联反应是较早报道的铜催化偶联反应之一，但它与大多数铜催化偶联反应一样，形成芳基醚的TON值却很低。例如，利用中国科学院上海有机研究所马大为报道的配体，通过芳基溴化物合成联芳醚的偶联反应，其最高TON值也小于100。但是由于使用铜催化剂要比使用钯催化剂的成本低，所以利用高剂量铜催化剂的反应体系还是能够被接受的。

在铜催化偶联反应中，氮氧配体的发展滞后于类似的钯催化偶联反应中膦配体的发展，特别是能够使铜催化剂发挥出像钯催化剂同样效果的配体寿命都很短。鉴于此，美国加州大学伯克利分校的John F. Hartwig课题组开发了一类以草酰肼为基本骨架的配体，通过分子中的N-氨基吡咯和N-氨基吲哚来延长铜催化剂的寿命从而促进芳香醚中C-O键的偶联，并且TON值可以高达8000（Scheme 1）。利用此类配体可以有效促进芳基卤化物与酚或醇的偶联，反应具有较好的官能团兼容性，包括腈、卤化物、醚、酮、胺、酯、酰胺、苯乙烯、醇和硼酸酯等基团都可以兼容于反应中。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. （DOI: 10.1002/anie.202015654）上。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最初，作者以芳基溴化物1k（0.5 mmol）与对甲基苯酚（1.5 equiv）作为模板底物，在CuBr催化下对一系列配体进行优化。经过一系列配体的筛选（L1-L16），发现配体L1为最佳配体，可以以较高的产率得到的联芳醚2k（Table 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在确立了最优条件后，作者对芳基溴化物和取代苯酚的底物范围进行了探索（Table 2）。通过改变反应底物中芳基上不同的取代基来进行实验，从实验结果可以得出，烷基、烯基、芳基、甲氧基、胺基、氰基、二甲胺基以及酯基等都可以很好地兼容此类反应。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后作者又对杂芳基溴化物和取代苯酚的底物范围进行了探索（Table 3）。实验结果证明，多种取代的溴吡啶（4a-4d）或取代的溴喹啉（4e-4f）都可以与酚类化合物反应，实现转化并且产率较好。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

除此之外，作者利用相对低活性的芳基氯化物以及氯吡啶等作为起始原料对反应进行了探索，均能以较好的产率得到产物，并具有较好的官能团兼容性（Table 4）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者又利用此反应体系对芳基溴化物与醇类的偶联反应进行尝试（Table 5）。实验结果证明，L1配体在醇类的偶联反应中也具有较大的应用空间，其中对氰基溴苯与苄醇或正丁醇反应的产率均达到了99%以上（8e，8g）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者又对配体L1和早前由马大为课题组报道的L24这两种配体在反应速率方面进行了比较和评估，结果证明L1配体相对于L24配体具有较大的优势（Figure 2）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：

美国加州大学伯克利分校John F. Hartwig课题组报道了铜催化草酰肼配体促进的C-O键偶联反应，实现了多种芳基醚类化合物的合成。在此报道中作者发现了一类以草酰肼为骨架的新型配体，并且通过实验证实此类配体在实现C-O键偶联反应中的优势。虽然此类配体可以极大地促进C-O键偶联反应，但是其活化催化剂的机理却尚不明确，所以探究其作用的详细的机理将成为今后研究的重点。