全球首创 PPAR 全激动剂 III 期临床研究成果分享：直击胰岛素抵抗，调节脂质代谢
在糖脂代谢异常背后，是难以被解决的胰岛素抵抗的根源问题。由于临床上尚未出现疗效良好且安全性佳的治疗胰岛素抵抗药物，医生难以控制由胰岛素抵抗引发的代谢综合征，对这两种病症所导致的重要器官病变束手无策。
然而随着创新药的不断研发，这一难题有望被攻破。在刚刚召开的中华医学会糖尿病学分会第二十四次全国学术会议（CDS2020）上，贾伟平教授详细介绍了针对胰岛素抵抗的创新 PPAR 全激动剂药物西格列他钠及其 III 期临床结果。
西格列他钠是由微芯生物自主研发、全球首发的 1.1 类创新药物，有望为未来糖尿病治疗提供新的思路。22 日晚 19 点丁香播咖，我们将回顾贾伟平教授关于西格列他钠 III 期临床结果的精彩分享。扫码或点击阅读原文即可免费学习。
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临床治疗困境多：易被忽视的胰岛素抵抗，难以管理的慢性并发症
糖尿病的发病有两个最基本的病理生理机制，一个是胰岛素敏感性下降，即「胰岛素抵抗」；另一个是胰岛 β 细胞功能不全，胰岛素分泌下降。目前对于糖尿病治疗药物的靶点设计，几乎都是针对这两个机制。
贾伟平教授指出，根据既往研究观察，70% 的糖尿病病人都存在胰岛素抵抗，其中又有一半的患者同时伴有胰岛素分泌功能不全。但是传统的糖尿病治疗方案，会更多地关注胰岛素分泌不全，对于胰岛素抵抗的关注不多。
胰岛素抵抗会引起多种代谢异常，如血压高、血糖高、血脂高等症状。很多糖尿病患者都存在多种代谢异常共存的情况。不仅如此，多种代谢异常的状态下，糖尿病患者的眼睛、肾脏、血管、神经等多种重要脏器会受到损害，发生微血管并发症。六到七成的病人还会同时伴有心脑血管疾病，如冠状动脉粥样硬化导致的冠心病甚至脑中风。
因此，在临床上，一方面需要更多地关注胰岛素抵抗问题，另一方面要求降糖药物在改善血糖的同时，也需要调节其他代谢异常。
糖尿病治疗新路径：直击胰岛素抵抗，源头降糖全面改善代谢
近年来，多种具有创新机制的糖尿病药物上市，不断推动糖尿病治疗方案的发展。然而，现有降糖药中少有直接作用于胰岛素抵抗的药物，且较少药物可同时调节血糖及其他代谢。针对前述种种未满足的临床需求，仍然需要更多的创新药来支持糖尿病的治疗革新。
西格列他钠就是这样一款国内外首创的 1.1 类创新药，不仅直接对因治疗胰岛素抵抗，同时降糖调脂，改善代谢，有机会解决目前临床上存在的问题。
西格列他钠是一款新型 PPAR 全激动剂药物，也是全球率先完成 III 期临床试验的 PPAR 全激动剂。其化学结构不同于罗格列酮、吡格列酮等噻唑烷二酮类药物，它能够同时低强度的激活 PPAR 受体的 3 个亚型 PPAR α、γ 和 δ。其中 PPAR γ 调节胰岛素敏感性，可改善糖尿病患者胰岛素抵抗症状，源头降糖。
西格列他钠激活的其他两个亚型，PPAR α 可调节肝脏脂质代谢，改善高脂蛋白血症；PPAR δ 可以调节能量代谢，改善代谢综合征。
贾伟平教授表示：「从临床角度讲，如果一款药物可以全方位改善代谢情况，对于血糖和血脂都有调控作用，那么可以说这款药物就起到一石双鸟的功效。」
III 期临床试验证明西格列他钠降糖效果显著，还可调节脂质代谢
西格列他钠通过扎实的 I 期和 II 期研究，且已完成两项 III 期临床试验，结果显示西格列他钠具有良好的长短期降糖效果，且可同时调节脂质代谢，安全性好。
西格列他钠完成的两项 III 期临床试验，一项是由纪立农教授牵头的平行双盲安慰剂对照试验，另一项是由贾伟平教授牵头的平行双盲西格列汀对照试验。两项试验主要针对新诊断的糖尿病患者，试验例数共计近 1,300 例，持续了约三年半的时间，收集了足量的样本量及长期疗效、安全性观察数据。
两项试验结果显示，经过约 24 周的治疗，西格列他钠显著降低患者糖化血红蛋白水平，且具有持续降低糖化血红蛋白的趋势。证明在长期用药过程中，西格列他钠具有更好的降糖药效。同时，西格列他钠在空腹血糖检测、餐后两小时血糖检测等指标上，也显示出良好疗效。
为什么西格列他钠可以降血糖呢？贾伟平教授解释，西格列他钠作为 PPAR 全激动剂，改善了胰岛素的敏感性，同时在临床上也发现，由于西格列他钠增加了胰岛素的敏感性，使胰岛 β 细胞的负荷减少，从而保护了胰岛 β 细胞的功能。
在降糖的同时，西格列他钠还可以有效降低患者的甘油三酯水平，并可能通过血管壁上的胆固醇倒吸，携带到肝脏中进行代谢，降低导致冠状动脉粥样硬化的胆固醇浓度。
在安全性上，西格列他钠耐受性良好。尽管西格列他钠也存在过往 PPAR γ 激动剂所出现的副作用，但相比单一 PPAR γ 激动剂，西格列他钠组出现的副作用更小更轻，具有更高的安全性。
中国自主创新药，全球首个 PPAR 全激活剂
此次 III 临床试验结果表明，这款由深圳微芯生物自主研制的 1.1 类创新药物，是全球首个完成确证性 III 期临床试验的 PPAR 全激动剂，代表着我国在糖尿病研究领域的创新与实力，为 2 型糖尿病患者提供了新型作用机制口服药物治疗的新选择。
在未来，中国的糖尿病研究还将从改善代谢紊乱、降低心血管疾病风险，以及联合用药改善病人体质方面，进行更深一步的研究。