2020ALK大事纪：各大TKI纷纷进军一线 国产TKI强势加入战局
// 前言：
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如果罹患肺癌是不幸的，但是如果有ALK突变，你一定是不幸中的幸运儿。ALK突变被业界成为 “钻石”突变，因其药物的高有效性和长生存性，目前现有药物即可为患者获得中位7-8年的生存时间。而2020年，更是各大ALK-TKI丰收的一年。这一年，我们见证了首个国产ALK-TKI上市，我们见证二代TKI塞瑞替尼获批一线适应症，也见证各大TKI一线数据纷纷曝阳……今天，我们就来盘点一下今年ALK领域的大事件。
一、恩莎替尼
1. 首个国产ALK-TKI正式获批二线
11 月19 日，中国药监局（NMPA）最新批件显示，贝达药业自主研发的ALK抑制剂盐酸恩莎替尼胶囊（商品名：贝美纳）正式在中国获批上市，二线治疗ALK阳性的非小细胞肺癌患者。在恩莎替尼获批前，在中国上市的ALK-TKI仅有一代可做替尼和二代塞瑞替尼和阿来替尼，而二代布加替尼和三代劳拉替尼并未在大陆上市。
恩莎替尼的上市也将打破ALK领域目前国内没有自主创新药的格局，填补国内原研药空白。
此次获批是基于2019年柳叶刀呼吸医学发布的盐酸恩莎替尼中国Ⅱ期注册临床研究结果，该研究是由广州中山大学肿瘤医院张力教授牵头发起。
克唑替尼治疗耐药后的晚期或转移性ALK阳性NSCLC，给予恩莎替尼225mg QD治疗方案（空腹或与食物同服）。今年9月2日贝达药业发布公告，更新了恩莎替尼注册临床研究数据：截至2019年5月31日，经独立评审委员会（IRC）评估的整体人群ORR为52.6%（95%CI，44.4-60.6），DCR为87.8%（95%CI，81.6-92.5），中位PFS为11.2个月（95%CI，7.6-11.9）；颅内疗效方面：颅内ORR为71.4%（95%CI，55.4-84.3），颅内DCR为95.2%（95%CI，83.8-99.4）。
2. 逆勇而上 恩莎替尼一线数据曝阳
当地时间2020年8月8日，世界肺癌大会（WCLC）上，恩沙替尼对比克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的Ⅲ期随机对照研究（NCT02767804）eXalt3研究公布数据：
恩莎替尼组和克唑替尼组中位无进展生存（PFS）分别为25.8和12.7月（HR 0.51,95%CI 0.35-0.72）。也就是说，相对于克唑替尼，恩沙替尼降低49%的疾病进展风险。在调整后意向治疗患者中，恩沙替尼中位PFS未达到（HR 0.45），而克唑替尼仍为12.7月。
整体客观缓解率（ORR）恩沙替尼优于克唑替尼，分别为75%和67%；
两组mDOR均未达到，3年DOR率分别为58.7%和26.7%；
颅内应答率方面来看，恩沙替尼也是碾压克唑，两组脑转移患者ORR分别为64%和21%，此外从首次颅内进展率来看，恩沙替尼也要优于克唑替尼（4% vs. 24%/1年）；安全性方面，二者相当。
在目前国内获批的三款ALK抑制剂中，二线治疗，恩莎替尼在ORR方面可与塞瑞、阿来相媲美。
二、潜在“best-in-class”！
塔吉瑞生物第三代ALK抑制剂获批临床
12月17日，根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，塔吉瑞生物以化学药品第1类递交的TGRX-326片获得两项临床试验默示许可，拟开发适应症为：ALK阳性或/或ROS1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。根据公开资料，TGRX-326是靶向作用于EML4-ALK融合基因的ALK第三代高效抑制剂。
根据塔吉瑞生物早前发布的新闻稿，TGRX-326是用于治疗ALK阳性NSCLC的新一代强效抑制剂，具备成为“best-in-class”的潜力，有望为肺癌患者带来全新的治疗方案。此外，它能够透过血脑屏障，预计对晚期肺癌脑转移患者有优异效果。但获批临床只是万里长征的第一步，期待TGRX-326取得很好的临床数据，早日获批上市。
三、塞瑞替尼篇
1. 减量增效 一线正式在华获批
2020年5月28日，NMPA正式批准塞瑞替尼单药适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。自此，塞瑞替尼再添一新适应症，入局ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，为医生提供了新选择，为患者带来切实获益。获批是基于ASCEND系列的ASCEND-8研究。
其实，ASCEND-4研究是对塞瑞替尼具有奠定性意义的临床试验，但以750 mg/d空腹口服的标准剂量使用时，很多患者出现了胃肠道不良反应，ASCEND-8研究对塞瑞替尼的服药方式及剂量进行了探索，改用450mg随餐。
今年ESMO公布的ASCEND-8亚洲人群（74例）数据：
74例亚洲人群纳入此次研究分析其中29例患者接受了塞瑞替尼450mg随餐口服治疗；19例患者接受了塞瑞替尼600mg空腹治疗；26例患者接受了塞瑞替尼750mg空腹治疗。
在无进展生存时间PFS上，750mg空腹患者组的中位PFS已达到，为8.2个月（5.4-16.6）,而450mg随餐组的中位PFS尚未达到，NE（16.9，NE），95%的置信区间低值已经远高于750mg组。PFS提升明显，3年PFS率高达58.9%！
ASCEND-8的随访时间长达37.65个月，中位OS尚未到达，但展示了36个月的生存情况，结果显示，450mg随餐组患者的3年生存率为93.1%（75.1%-98.2%），相较于750mg组的70.9%（47.9%-85.1%）的3年数据，超出了22%！PFS和OS上最新数据令人振奋，证明相比于750mg空腹，亚洲人群使用塞瑞替尼450mg随餐优势在远期疗效上更加显著！
450mg随餐减量的举措起到了切实有效地降低副反应的效果，患者依从性显著提升，由于AE导致的治疗停止下降到7%！另外，在其他靶向药物常出现的胆红素升高、视力障碍和水肿方面，塞瑞替尼450mg随餐口服的发生率均为零！即使在不易处理的胃肠道毒性上，塞瑞替尼450mg的发生率也显著减低。
总之。亚洲人群对450mg随餐使用的获益度更大，胃肠道副反应更低，获得了近期疗效和远期疗效的双重提升，而这些优势都得益于450mg随餐的给药方式让患者的治疗依从性大大提高。同时，减量使用又大大减轻了患者的经济负担，可谓“一箭三雕”。
2. 入脑效果强悍ASCEND-3数据更新
ASCEND-3研究是一项II期，单臂研究，评估了既往接受≤3种化疗方案且未接受ALK-TKI治疗的患者使用塞瑞替尼（750mg，空腹口服）的疗效及安全性。前期公布的数显显示，这部分患者经研究者评估的ORR和PFS分别为67.7%和16.6个月。
今年4月在线发表于Journal of Thoracic Oncology杂志,公布患者最终OS数据。研究共纳入124例患者，其中，接近60%为亚裔患者，39.5%的患者基线存在脑转移。研究者评估的ORR和DCR分为67.7%和90.3%，中位至反应出现时间为1.8个月。研究者和独立评审委员会评估的PFS分别为16.6个月和19.4个月，中位OS为51.3个月。
四、阿来替尼:
一线数据再更新 5年OS率高达62.5%
全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期ALEX研究头对头比较了阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效。今年，ALEX研究进行了第三次数据更新，更新后的数据在今年ASCO以Poster的形式进行展示后，同步发表于Annals of Oncology杂志，这次更新最大的亮点是公布了OS的数据，阿来替尼组和克唑替尼组中位随访时间分别为37.8个月和23.0个月，两组的中位OS分别为未达到和57.4个月，两组的5年OS率分别为62.5%和45.5%。阿来替尼同样展现了较好的入颅脑的效果。基线有脑转移的患者，两组的PFS分别为25.4个月和7.4个月，阿来替尼将疾病进展风险降低63%；基线无脑转移的患者，两组之间的PFS分别为38.6个月和14.8个月，疾病进展风险降低54%。
五、布加替尼篇
1. 一线数据更新 喜提一线适应症
5月23日，FDA扩展批准布加替尼的新适应症，用于一线ALK+的晚期NSCLC患者的治疗。获批是基于ALTA-1L研究，其第二次中期分析结果公布并于8月份发表于Journal of Clinical Oncology杂志。
ALTA-1L研究是一项III期、开放标签、随机对照研究，头对头比较了Brigatinib和克唑替尼一线治疗携带ALK融合的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。ALTA-1L研究本次更新的是中期分析结果，目前研究增加了14个月的随访时间，PFS事件发生的成熟度达到了75%。经过延长随访时间，BIRC评估的布加替尼组对比克唑替尼组的中位PFS分别是24个月 vs 11个月，疾病进展风险降低了51%（HR=0.49，P<0.0001），2年PFS率分别是48% vs 26%。研究者评估的两组中位PFS分别是29.4个月 vs 9.2个月。在延长随访时间后，布加替尼的疗效依然保持非常良好的优势。
2. 阿来耐药也有效 同为二代，为何如此优秀？
今年ASCO大会报道的一项针对日本人群开展的单臂Ⅱ期J-ALTA研究，评估了布加替尼治疗阿来替尼耐药（无论是否接受过克唑替尼），以及既往至多接受过2种ALK TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效。研究共纳入72例患者，其中47例接受过阿来替尼（阿来替尼一线用药或一线克唑替尼二线阿来替尼）。47例接受过阿来替尼±克唑替尼的患者中，布加替尼治疗的ORR为30%，中位缓解持续时间（DoR）为6.1个月，中位PFS达到7.3个月，1年PFS率37%。
同为二代ALK TKI，布加替尼用于阿来替尼耐药后却能展现不错的效果，为ALK阳性晚期NSCLC患者带来新的治疗选择。
六、劳拉替尼篇：
保底神药冲击一线，数据曝阳
辉瑞公司今年8月宣布，第三代ALK / ROS1-TKI、“高效”、“保底”的王牌靶向药劳拉替尼用于初治晚期ALK阳性NSCLC的III期CROWN研究已达到主要终点，数据在今年ESMO大会上正式公布。CROWN是一项随机开放的双臂平行III期研究，在23个国家、104个医疗中心进行，纳入296位初治的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例接受劳拉替尼(100 mg QD) 或克唑替尼(250 mg BID)治疗。
结果显示：根据BIRC评估，劳拉替尼可显著延长中位PFS，两组分别为未达到和9.3个月，降低了72%的疾病进展或死亡风险（HR=0.28，95% CI，0.191-0.413；P＜0.001）。
亚组分析显示，不论脑转移、种族、ECOG PS评分、性别、年龄、吸烟状态，劳拉替尼的PFS获益均优于克唑替尼。
次要研究终点方面，两组ORR分别为76%和58%（OR，2.25；95%CI，1.35-3.89），值得一提的是，劳拉替尼组的颅内客观缓解率高达82%，远超过克唑替尼组的23%（OR，16.83；95%CI，1.95-163.23）。其中，有71%（12例）基线伴有可测量脑转移病灶的患者使用劳拉替尼达到颅内完全缓解（CR），体现出劳拉替尼的惊人入脑能力。
总之，今年是ALK领域丰收的一年，各大TKI纷纷向一线冲击，阿来、塞瑞两款二代TKI获批一线，在PFS上具有显著优势，塞瑞替尼减量的后3年OS率更是高达93.1%。
国内方面，我们迎来了首个国产ALK-TKI，为患者提供了更多的选择，随着各大研究数据的不断更新，钻石靶点ALK的神话将继续上演……
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