聚焦起始血糖特征，选择合适预混方案——低预混胰岛素 vs. 中预混胰岛素

编者按

预混胰岛素兼顾空腹和餐后血糖控制，使用简单方便，在我国2型糖尿病（T2DM）胰岛素治疗中深受青睐，其中，低预混和中预混均为我国常用的预混胰岛素类型。面对不同的患者需求以及多样化的预混胰岛素选择，如何制定适宜的个体化预混胰岛素方案？临床上起始低预混/中预混胰岛素的患者血糖特征是什么？目前的最新研究证据进行了相关探索，下面就让我们一起来看看吧。

一、应用现状：

预混胰岛素在中国T2DM患者中广泛应用

预混胰岛素起始治疗我国T2DM患者中广泛应用。调查显示，对于未使用过胰岛素的T2DM患者，选择起始预混胰岛素治疗的比例高达77.3%，远高于起始基础或餐时胰岛素的患者^[1]。该研究同时还证实，起始预混胰岛素治疗具有良好的依从性^[1]。

目前，我国常用的预混胰岛素按照餐时与基础比例分为低预混胰岛素与中预混胰岛素。其中，低预混胰岛素包括预混胰岛素类似物如门冬胰岛素30、赖脯胰岛素25和预混人胰岛素30R等，而中预混胰岛素包括预混胰岛素类似物如门冬胰岛素50、赖脯胰岛素50和预混人胰岛素50R等。那么，如何合理选择低预混胰岛素或中预混胰岛素治疗呢？下面我们就通过解析新证据来对这个重要课题进行深入探讨。

二、聚焦患者血糖特征：

新研究探索如何选择低预混/中预混胰岛素

01

中国8958研究：以餐后血糖增幅为依据

2019年新发表的8958研究（ChiCTR注册号16008958）于口服降糖药物治疗不佳的中国T2DM患者中比较了低预混胰岛素与中预混胰岛素的有效性及安全性，这是一项前瞻性、单中心、随机、平行组试验，共纳入80例患者，入组后按1:1随机分配至低预混胰岛素组（门冬胰岛素30一日两次+二甲双胍+阿卡波糖）或中预混胰岛素组（门冬胰岛素50一日两次+二甲双胍+阿卡波糖），胰岛素起始日剂量为0.5 U/kg，按1.5:1比例分配至早餐和晚餐给药，并滴定剂量以使血糖达标。主要终点是12周后糖化血红蛋白（HbA_1c）较基线的变化和HbA_1c<7%的患者比例。次要终点为12周后空腹血糖、2h餐后血糖及空腹C肽水平较基线的变化，安全性终点包括12周后体重较基线的变化及低血糖情况^[2]。

研究结果证实，低预混胰岛素与中预混胰岛素组HbA_1c自基线降幅相似，分别为-2.6%、-2.4%；两组12周时HbA_1c<7%的患者比例无显著性差异（低预混组32.5%，中预混组42.5%，P=0.495）；在空腹和与餐后2h血糖控制方面，两组都较基线显著改善，其中低预混在降低空腹血糖方面更优，而中预混在控制餐后血糖方面更优（图1）。

图1. 中国8958研究：低预混降低空腹血糖更优，中预混控制餐后血糖更优

此外，两组在体重变化及低血糖发生率方面均无显著差异。12周后，低预混组和中预混组患者自基线的体重变化分别为1.00±0.72 kg和0.60±0.44 kg（P = 0.073）。低预混组低血糖、夜间低血糖和严重低血糖发生率分别为2.73、0.55、0次/患者年，中预混组的相应数值为2.74、0.42、0次/患者年（所有P>0.05）。

该研究的一大亮点是在中国T2DM患者中分析了适合使用低预混和中预混胰岛素患者的血糖特征，即以餐后血糖增幅为依据：在餐后血糖增幅<7.8 mmol/L的人群中，低预混胰岛素门冬胰岛素30组降低HbA_1c更显著（低预混2.98 %vs.中预混1.79%，P<0.05）；而在餐后血糖增幅≥7.8 mmol/L的患者中，中预混胰岛素门冬胰岛素50组降低HbA_1c更显著（低预混2.49% vs.中预混4.09%L，P<0.05）。

研究还发现，中预混胰岛素门冬胰岛素50在基线餐后2h血糖≥17.6 mmol/L时降低HbA_1c更优（低预混-2.6% vs. 中预混-3.99%，P<0.05）；而在基线餐后2h血糖<17.6mmol/L时，两组HbA_1c降幅差异无统计学意义（低预混-2.4% vs.中预混-2.1%，P>0.05）。该结果提示，除餐后血糖增幅≥7.8 mmol/L外，餐后2h血糖≥17.6 mmol/L的患者也适合起始中预混胰岛素。

综上，中国8958研究结果证实，对于口服药降糖效果不佳的T2DM患者，起始预混胰岛素治疗时无论是选择低预混的门冬胰岛素30还是中预混的门冬胰岛素50，均可有效降低血糖水平且具有良好的安全性。此外，8958研究探索了中国T2DM患者适合起始中预混胰岛素的血糖特征。

02

新旧研究一致支持：餐后血糖增幅越大，中预混胰岛素疗效越佳

之前发表的CLASSIFY中国亚组研究也对低预混和中预混胰岛素的使用进行了探讨。CLASSIFY研究在口服药失效的T2DM人群中对比了低预混赖脯胰岛素25和中预混赖脯胰岛素50治疗26周的疗效和安全性，中国亚组分析发现，在餐后血糖增幅≥4.4mmol/L或者餐后2h血糖≥13.5mmol/L的人群中，中预混胰岛素效果更好^[3]。尽管两项研究在具体的血糖特征数值上存在一定差异，但均提示餐后血糖增幅越大，中预混胰岛素效果可能越好。

相对而言，8958研究人群或更符合我国T2DM患者胰岛素起始的现状，即患者HbA_1c水平高（9.8% vs. 8.5%）、病程长（8.6~9.9年 vs. 7.3~8.6年）等。8958研究证实，无论使用低预混胰岛素还是中预混胰岛素均能给糖尿病患者带来获益，具体如何选择应结合患者血糖特征而定。对于HbA_1c水平高、病程长的中国T2DM患者，低/中预混胰岛素可提供多种选择。

三、优势凸显：低预混胰岛素治疗优势

在中国，低预混胰岛素的应用广泛，其治疗优势主要得益于合理的餐时/基础比例。由于低预混胰岛素含更多基础成分，对夜间及空腹血糖的控制明显优于中预混胰岛素^[2,4]。一项多中心随机对照研究^[5]证实，使用中预混胰岛素3针方案，有55%的T2DM患者因空腹血糖控制不佳，将晚餐前的中预混胰岛素转为低预混胰岛素治疗；且转用低预混的患者研究结束时HbA_1c水平较继续使用中预混者显著更低（转用低预混6.9% vs. 继续中预混7.0%, P=0.032）^[5]。

从2019年发表的Step by Step研究来看，对于采用基础+餐时胰岛素方案的患者，研究结束时餐时胰岛素和基础胰岛素的比例达到27.5:72.5，这与低预混30:70的比例非常接近（图2），提示3:7的餐时基础比例是可兼顾有效性和安全性的合理比例^[6]。Onishi研究显示，对于未使用过胰岛素的日本T2DM患者，采用餐时和基础比例为3:7的新型双胰岛素制剂，不仅控糖效果好、达标比例高，而且低血糖风险低，这也从另一个角度支持低预混胰岛素是适合大多数患者的胰岛素方案选择^[7]。

图2. Step by Step研究启示：3:7的餐时基础比例兼顾有效性和安全性

低预混胰岛素门冬胰岛素30在中国上市已15年，持续积累了丰富的循证证据，包括随机对照研究、观察性研究及荟萃分析等，其降糖疗效及安全性已获充分验证（图3）^[8-22]。以近年发表的4200研究为例，在这项国际多中心研究中，纳入中国患者占比70%，其结果证实，对于基础胰岛素控糖不佳的T2DM患者，将基础胰岛素转为门冬胰岛素30每日2次或3次治疗均可进一步改善血糖控制，治疗24周后HbA_1c降幅达1.6%~1.7%，空腹血糖降幅1.1~1.4 mmol/L，且严重或夜间低血糖发生风险低^[21]。一项针对中国人群的Meta分析纳入169项RCT、13 682例T2DM患者，结果证实门冬胰岛素30可全面改善血糖控制，且安全性及耐受性良好^[22]。

图3. 门冬胰岛素30主要循证证据一览

四、结语

预混胰岛素是糖尿病患者胰岛素治疗的主要策略，在中国T2DM患者中应用广泛。低预混胰岛素及中预混胰岛素给糖尿病患者提供了多种选择，其中低预混胰岛素适用于大多数人群。在临床实践中，可结合患者的血糖特征等情况（如餐后血糖增幅和基线餐后2h血糖值），选择合适的预混胰岛素方案。

参考文献

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）