钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂会影响心室重构吗？
李兆，程功．钠 - 葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂对心室重构的影响［J］．中国全科医学，2021，24（3）：267-271．
通信作者：程功，主任医师；单位:陕西省人民医院心血管内二科
心室重构的发生、发展是一个极其复杂的病理生理过程，而在临床上多种疾病如急性心肌梗死（AMI）、糖尿病性心肌病、高血压心脏病和心力衰竭等进展过程中均伴随着或快或慢的心室重构，因此治疗或延缓心室重构进展具有一定挑战性。钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂是一类新型口服降糖药，其作用机制为抑制肾小球近端小管中的葡萄糖重吸收并产生渗透性利尿作用，并在不增加心率的情况下减轻体质量并降低血压，可能会对心室重构产生有益效果。
SGLT-2抑制剂与AMI后心室重构
由于AMI后出现的进行性心室重构是导致心力衰竭的重要原因，因此早期抑制或延缓AMI后心室重构对于避免心力衰竭的发生具有重要意义。心室重构的发病机制十分复杂，与血流动力学改变、交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、炎性细胞因子作用及心肌细胞凋亡等均有密切关系；与单纯AMI患者相比，合并糖尿病的AMI患者预后明显变差，心力衰竭危险度提高，病死率增加，而SGLT-2抑制剂恩格列净、卡格列净、达格列净可减轻或改善糖尿病患者心肌梗死后炎症，其抗炎机制可能为减少了与炎症相关分子过程（如细胞外基质更新和纤维化）。此外，达格列净还可通过抑制胶原蛋白合成而对心肌梗死大鼠心脏产生明显的抗纤维化作用。
在AMI亚急性期或慢性期，包括梗死部位愈合、瘢痕形成（纤维化）及残余存活心肌的机械拉伸和偏心性肥大等左心室结构变化与血流动力学和神经体液紊乱相适应，而恩格列净不仅可明显减弱细胞介导的细胞外基质胶原蛋白重构，还可改善非糖尿病心肌梗死猪模型的不良心脏重塑和心力衰竭，其作用机制为：将心肌能量来源从葡萄糖转换为酮体、游离脂肪酸和支链氨基酸，进而改善心肌能量代谢并增强左心室收缩功能、减轻不良左心室重构。
巨噬细胞浸润可能在心肌梗死期间具有关键作用，而巨噬细胞表型由M1向M2转变延迟是导致心室重构的主要因素之一。LEE等通过左心室游离壁梗死大鼠模型发现，SGLT-2抑制剂可介导M2表型巨噬细胞极化，其作用机制为：通过调节活性氧和氮物质（RONS）/STAT3依赖性途径调节心肌梗死后大鼠巨噬细胞表型而减轻心脏纤维化。临床随机试验结果显示，有2型糖尿病和有冠心病病史患者接受恩格列净治疗6个月后通过心脏磁共振成像评估的左心室质量指数明显低于接受安慰剂治疗者，而尽管其确切作用机制不明，但试验结果提示即使短期接受SGLT-2抑制剂治疗也可促进心脏逆向重构。
综上，无论是动物实验还是临床试验，目前有关SGLT-2抑制剂与AMI后心室重构关系的研究均表明SGLT-2抑制剂可改善AMI后心室重构。
SGLT-2抑制剂与糖尿病性心肌病相关心室重构
1972年，RUBLER等报告了一种特殊的糖尿病相关心肌损伤并将其称为糖尿病性心肌病，之后被定义为无冠心病或高血压的心室功能障碍，此外糖尿病性心肌病的病变特征还包括左心室肥厚、舒张功能障碍和心肌纤维化。有动物实验表明，SGLT-2抑制剂达格列净和胰岛素增敏剂吡格列酮均可降低脂肪营养不良Bscl2-/-seipin基因敲除（SKO）小鼠氧连N-乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）糖蛋白水平，而达格列净还成功地阻止了肥厚性心肌病的发展。YE等研究结果显示，达格列净可减轻2型糖尿病并糖尿病性心肌病变小鼠心肌炎症、纤维化和细胞凋亡，且在联合使用二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂沙格列汀后，经超声心动图评估的小鼠心脏重构减弱、肿瘤坏死因子α水平明显降低。LI等研究表明恩格列净可改善糖尿病性心肌病小鼠心肌结构和功能，减轻心肌氧化应激反应及心肌纤维化，而其减轻氧化应激反应和纤维化的作用机制为抑制转化生长因子β（TGF-β）/Smad通路和激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）通路信号传导。
总之，虽有多项动物实验表明SGLT-2抑制剂可改善糖尿病性心肌病相关心室重构，但由于目前尚缺乏相关临床研究，因此SGLT-2抑制剂对糖尿病性心肌病相关心室重构的影响还有待于进一步探索。
SGLT-2抑制剂与高血压心脏病相关心室重构
目前，尽管SGLT-2抑制剂的抗高血压作用机制尚不完全明确，但由于SGLT-2抑制剂会抑制肾脏近端小管中钠的重吸收，因此其抗高血压作用可能是由渗透利尿作用介导的。研究表明，SGLT-2抑制剂可使尿钠排泄增加30%~60%，进而通过降低血压而降低心脏后负荷，改善心室-动脉耦合和心脏做功效率。LEE等通过采用高脂饲料喂养自发性高血压大鼠32周（共13只）的方式建立了高血压心力衰竭模型，其中7只大鼠被随机给予SGLT-2抑制剂恩格列净（20 mg·kg-1·d-1）12周，结果显示恩格列净除可使大鼠经超声心动图评估的收缩末期和舒张末期容积正常化外，还可使大鼠收缩功能障碍正常化（表现为最大压力倾斜速度和收缩末期压力容积关系斜率降低），同时组织学分析结果证实恩格列净可有效减轻大鼠心房和心室心肌纤维化。ZHANG等通过高血压合并高脂血症诱导射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）猪模型并给予达格列净治疗9周，结果显示其可通过抑制主动脉交感神经张力、炎性反应及一氧化氮（NO）-环磷酸鸟苷（cGMP）-环磷酸鸟苷依赖的蛋白激酶（PKG）通路的激活而降低血压，并逆转左心室向心性重构，但达格列净治疗心力衰竭试验（DAPA-HF）试验结果却显示，SGLT-2抑制剂降压作用很小（血压降低幅度不大）、不能完全解释SGLT-2抑制剂对心室重构的有益作用且不太可能与心力衰竭等心血管事件发生率的大幅度降低有关。
由上述内容可知，虽有动物实验表明SGLT-2抑制剂可降低血压、逆转心室重构，但临床研究却证实SGLT-2抑制剂降血压作用很小，而鉴于目前相关临床研究尚很缺乏，因此SGLT-2抑制剂通过降低血压来改善心室重构的作用机制仍无法明确，SGLT-2抑制剂对高血压心脏病相关心室重构的影响仍需大量临床研究进一步证实。
SGLT-2抑制剂与心力衰竭后心室重构
慢性心力衰竭患者1年病死率为7.2%，1年住院率为31.9%，而急性心力衰竭患者1年病死率、1年住院率分别为17.4%、43.9%。随着近年来对心力衰竭的研究深入，人们意识到心室重构是导致心力衰竭发生和发展的基本机制。DAPA-HF试验共纳入4744例心力衰竭患者并将其分为达格列净组与标准治疗组，结果显示达格列净组患者因心力衰竭住院时间减少30%，心血管死亡减少18%，心力衰竭症状明显改善。BYRNE等通过对雄性C57Bl/6小鼠进行假手术和主动脉缩窄术而诱发其心力衰竭并给予恩格列净治疗，结果发现恩格列净可有效延缓小鼠心功能恶化并改善心脏收缩功能，但小鼠心室重构或舒张功能障碍则无明显改善。The REFORM Trial是在苏格兰NHSTayside进行的为期1年的Ⅳ阶段随机、双盲、安慰剂对照、单中心研究，结果显示达格列净对心力衰竭和2型糖尿病者经心脏磁共振成像评估的左心室收缩末期容积（LVESV）、左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室质量指数（LVMI）及左心室射血分数均无明显影响。
综上，SGLT-2抑制剂虽可延缓心脏功能恶化并减少心力衰竭患者临床终点事件的发生，但其对左心室重构相关参数却无明显影响，其原因可能与心力衰竭是所有心血管疾病的终末期表现有关，而SGLT-2抑制剂对心力衰竭后心室重构的具体影响也待进一步研究证实。
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编辑：鹿飞