阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种神经退行性疾病，它会导致神经元之间失去联系。本文的目的是利用高密度脑电（high-density EEG, HD-EEG）信号建立一个反映大脑活动的复杂网络模型，并比较AD、轻度认知障碍（mild cognitive impaired, MCI）和健康对照（control, CNT）被试的脑网络结构。共记录了16位AD、16位MCI和12位CNT的闭眼静息态HD-EEG，采用置换偏离指数（permutation disalignment index, PDI）来描述脑电信号之间的差异性，并构建网络模型的连通性矩阵。结果发现三组的特征路径长度（λ）、平均集聚系数（clustering coefficient, CC）和全局效率（global efficiency, GE）均有显著差异（p<0.001）。这是第一次比较AD、MCI和CNT的HD-EEG信号，并利用PDI（置换偏离指数）来区分这三组被试的研究。考虑到与普通EEG相比， HD-EEG采集到的数据量巨大，本文另一目是评估数据压缩后不会改变复杂网络分析的结果。采用压缩感知（compressive sensing, CS）技术对HD-EEG信号进行压缩和重构，其平均结构相似性指数分别为0.954（AD）、0.957（MCI）和0.959（CNT）。对于重构的HD-EEG，复杂网络分析呈现出基本不变的效果（与原始信号相比）：三组的λ、CC和GE确实存在显著差异（p<0.001）。本文发表在IEEE Transactions on Industrial Informatics杂志。关键词：阿尔茨海默氏病（AD），大脑连通性，压缩感知（CS），高密度脑电（HD-EEG），轻度认知障碍，置换偏离指数（permutation disalignment index, PDI）随着世界人口的老龄化，痴呆的发病率逐渐上升。阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆形式，据估计占所有痴呆病例的60%。专家推测AD发病始于一个不易察觉的的临床前阶段，经过中度遗忘轻度认知障碍(MCI)阶段发展，最终进入痴呆阶段，此时认知障碍影响了独立生活的能力。只有在现有诊断工具得到改进的情况下，AD的早期诊断才有可能极大地改善患者的治疗。高密度脑电(HD-EEG)的空间分辨率明显高于标准脑电，可以为此做出贡献。与老年健康对照(CNT)相比，AD患者的EEG信号通常具有两个主要特征: 即慢化效应和EEG通道对之间的同步降低。这种影响似乎是由于神经元死亡引发了功能中断，从而扰乱了脑网络的分离和整合。这种功能中断现象损及了EEG连接的效率。置换偏离指数(PDI)可以用来描述时间序列之间的差异，从而衡量网络组织的变化，前人的研究发现，网络组织退化与认知能力下降呈正相关。EEG信号的一个主要优点是具有很高的时间分辨率，然而，由于容积传导效应和较大的电极间距，普通EEG信号的空间分辨率较差。除非使用1-2厘米间距的电极，否则必然丢失一些头皮电位信息。在标准的10-20通道EEG系统中，平均电极间距为7cm，而256通道的HD-EEG有非常好的近似空间分辨率。HD-EEG的潜力在其他领域已经得到了广泛的证实，但在痴呆领域的潜力仍然很大程度上未被发掘。本文提出了一种基于HD-EEG信号对之间PDI的复杂网络方法，用于比较AD、MCI和CNT的脑网络组织。16位AD患者、16位MCI被试和12位CNT被纳入分析。这是第一次比较AD、MCI和CNT的静息态HD-EEG信号，并使用PDI来识别三组之间的横向差异。HD-EEG具有高时间分辨率的同时，还具有较高的空间分辨率，与普通低密度EEG相比，可以记录大量的数据，这可能会不利于多中心研究或远程监控应用程序中的数据共享。因此，需要优化数据集的大小，并评估压缩后诊断特征的完整性。为此，采用基于块稀疏贝叶斯学习(block sparse Bayesian learning, BSBL) 的压缩感知(CS)方法对HD-EEG信号进行压缩重构，然后将基于PDI的复杂网络分析应用于重构的HD-EEG，以评估压缩会不会改变对脑网络组织特征的估计。本文组织如下：第Ⅱ章说明了如何招募患者，以及如何获得和预处理他们的HD-EEG的方法。第Ⅲ章描述了基于PDI的复杂网络方法以及CS在HD-EEG数据集上的应用。第Ⅳ章报告结果，第Ⅴ章讨论已经取得的成果，第Ⅵ章给出一些结论。在IRCCS Centro Neurolesi Bonino Pulejo招募了三组被试: 16位AD患者(9位女性, 年龄为74±10岁)，16位遗忘型MCI患者(11位女性, 年龄为69±8岁)和12位健康老人(7位女性, 年龄为62±4岁)。所有的医学评估和检查都是由神经专家团队进行的。该研究遵循了当地伦理委员会批准的临床方案。入选标准为根据《精神障碍诊断与统计手册》(第五版)诊断为MCI或AD。排除标准是：其他可能导致认知障碍的神经或精神疾病的证据；复杂或不受控制的系统性疾病；创伤性脑损伤；EEG癫痫样活动；以及任何精神活性药物治疗。被试被告知了研究的目的、风险和益处，以及实验步骤。患者和护理人员签署知情同意书，告知所有上述信息。每位被试都接受了神经放射学检查，以排除任何其他可能的病理情况，如创伤性脑损伤、中风、脑积水或任何其他神经疾病。
(b)本文采用的高密度256通道Electrical Geodesics HD EEG系统采用高密度256通道EGI电极帽采集EEG信号，该电极帽是Electrical Geodesics EEG系统的一部分，如图1(b)所示。设置Cz为参考电极，采样率为250Hz。每个通道x记录了其自身电极位置x和参考位置之间的电位差。EGI建议，电极阻抗保持低于50kΩ的状态。EEG信号是在早上采集的。在开始采集之前，每个病人和她/他的护理人员都接受了关于上一餐以及上一晚睡眠的质量和时长的访谈。在采集过程中，被试一直闭着眼睛但保持清醒；医生实时检查EEG信号，以便及时发现任何可能的睡意。使用Net Station软件(Electrical Geodesics EEG系统的软件部分)对EEG信号进行1到40Hz的带通滤波，以捕捉主要的神经活动子波段：delta (1–4 Hz), theta (4–8 Hz), alpha (8–13 Hz), beta (13–30 Hz), gamma (>30 Hz)。经过滤波后的信号随后由EEG专家手动检查，并检测和删除伪迹片段。最后选择每位患者2 min的静息态无伪迹HD-EEG。总共，256个可用的电极中有173个被纳入了分析，不包括与脸颊和颈部相对应的电极，因为它们受到肌肉伪影的污染，与皮层电活动的研究无关。将预处理后的HD-EEG信号导出为MATLAB的.mat文件，输入到基于PDI（permutation disalignment index）的复杂网络分析算法中，该算法在MATLAB 2016a中实现。本文的第一个目的是探索基于HD-EEG的复杂网络分析在捕获AD、MCI和CNT被试脑网络组织差异方面的潜力。为了达到这个目的，有必要可视化大脑皮层不同区域的电活动之间的相互作用。皮层区域被电极帽的电极均匀覆盖(图1(b))，电极为网络的节点。通过估计EEG信号间的耦合强度来确定两个节点(电极)间连边的权值。这样就构造出了脑电网络的相互作用图。这种图论模型对每一位被试(即每一个HD-EEG记录)进行估计，其定量分析间接提供了关于该被试脑网络组织效率的信息。每个被试的HD-EEG数据被分割成1s的不重叠分段，逐一处理。因此，每位被试有120个分段。总之，AD被试共计120∗16 = 1920个分段，MCI被试共计1920个分段，CNT被试共计120∗12 = 1440个分段被纳入分析。在选择耦合强度的指标方面，最近提出的PDI（置换偏离指数）作为一种差异性指标，与时间序列之间的耦合强度成反比，已成功应用于AD和MCI患者在19通道EEG系统上的研究。第VI章将简要介绍如何计算PDI。对于每个分段 “e”，计算每一对电极x和y之间的PDIe (x, y)。因为n = 173为电极的数目，所以共有n(n−1)/2 = 14878个电极对。PDIe (x, y)是指分段e的差异性矩阵PDIe中的第 (x, y)个元素，由于PDIe (x, y) = PDIe (y, x)，即PDIe 矩阵是对称的，故该图模型是无向的。完成对每位被试所有分段的全部分析之后，PDIe矩阵序列就由每个分段(与e = 1, …, 120)决定。然后通过除以整个序列的最大值对所有序列进行标准化，使PDIe矩阵的元素落在0-1的范围内。第一个目的是评估复杂网络组织的效率，因为它间接反映了脑网络组织的效率。对数据集的每一位个被试和每一个分段 e进行网络效率评估，计算每个不同矩阵PDIe 的特征路径长度(λ)、平均集聚系数(CC)和全局效率(GE)。特征路径长度(λ)衡量了网络中的整体集成程度，它被定义为：
公式中，di,j是节点i和j之间的最短距离。在加权网络中，两个节点i和j之间的距离为从i到j要遍历的边的权重之和。在本文中，连接i和j的边的权重等于PDIe (x, y)。GE(全局效率)为平均逆最短路径长度(di,j )，定义为：
CC(平均集聚系数)是分散程度的指标，它量化了节点i的两个邻居成为彼此邻居的可能性。平均CC定义为：
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给定一个HD-EEG记录（即一位被试）和一个分段 e（每位被试有120个1秒钟的分段），根据第Ⅲ章所述确定一个差异性矩阵PDIe ，进行网络分析，并计算网络参数特征路径长度(λ)、平均集聚系数(CC)和全局效率(GE)。比如，对于λ参数，可构造3个向量（总体）（λ-AD、λ-MCI和λ-CNT），每个向量包含为相应组别的所有分段计算得到的λ值。λ-AD和λ-MCI是具有1920（=16*120）个元素的向量，而λ-CNT的大小为1440（=12*120）。向量CC-AD、CC-MCI、CC-CNT、GE-AD、GE-MCI和GE-CNT的构造方法相同。图2（a）显示了所有三组的λ、CC和GE向量的箱线图。可以观察到三组之间的差异，为了在统计学上验证这一观察结果，采用Mann–Whitney U检验进行比较。使用一个开源的R3.0软件包进行分析。选择95%置信水平，α误差为5%；因此，统计显著性设置为p<0.05。统计分析结果见表一（“HD-EEG”列）。数值数据以中位数和上-下（I-III）四分位数表示，Shapiro–Wilk检验表明，估计总体不呈正态分布。三组的网络参数（λ，CC，GE）差异显著（p<0.001）。特别地，我们发现AD组比MCI组具有更高的中位数λ，更低的中位数CC和GE，而MCI组相对于与CNT组表现出同样的结果。
图2. 由基于PDI的复杂网络分析HD-EEG估计出的三组被试（AD、MCI和CNT）的λ、CC和GE参数的箱线图。每个框内的水平标记表示中位数，框的边缘表示上和下四分位数，线延伸到不被认为是异常值的最极端数据点。(a)原始EEG信号的复杂网络分析。(b)压缩重构EEG信号的复杂网络分析。
表I 通过目测和最大功效测定获得的结果
为了将PDI与其他已知的耦合强度指标进行比较，我们还采用相位延迟指数（phase lag index, PLI）代替PDI，后者是两个时间序列之间相位差分布不对称性的指标。在这种情况下，MCI组表现出与AD和CNT显著不同的网络参数（p<0.001），而对照组AD与CNT没有表现出任何显著差异（λ：p=0.46；CC: p=0.59；GE: p=0.18）。因此，PDI比PLI更能反映AD、MCI和CNT对照组基于EEG的复杂网络参数的横向差异。对于每位被试和每个分段 e，第III-B节中描述的连通密度分析也通过分析该分段的差异性矩阵来进行。图4（a）展示出了AD、MCI和CNT的对于阈值th的组平均ND。总体而言，AD组的ND（网络密度）低于MCI组，而MCI组的ND低于CNT组。这一结果证实了这样一个假设，即AD是一种由神经元中断造成的现象，遗忘型MCI可能是AD与正常衰老之间的一种中间状态。
图3.三个原始EEG信号（黑色）和相应的压缩感知重构信号（灰色）：一个AD患者，一个MCI和一个CNT被试。
图4.网络密度是通过对三组被试（AD，MCI和CNT）的HD-EEG进行基于PDI(置换偏离指数)的复杂网络分析来估计的。通过对不同阈值的加权连接矩阵进行二值化来估计ND（网络密度，network density），详见第III-B节。(a)根据原始HD-EEG估计的ND。(b)根据压缩和重构的HD-EEG估计ND。下一步是对HD-EEG进行压缩感知（CS），以评估基于PDI(置换偏离指数)的复杂网络分析在压缩后重构的HD-EEG上是否仍然能够呈现出三组之间的差异。HD-EEG信号按照第III-C节所述进行处理；特别地，使用一个大小为192*384的二元稀疏矩阵Φ。给定从某个被试的HD-EEG，将其存储为n*Ns矩阵，其中n=173，若fs为采样率，则Ns=120*fs=120*250=30000为样本数。然后，通过将单个HD-EEG信号划分为不重叠的窗口（每个窗口包含384个元素），对矩阵进行逐通道处理。图3显示了三个原始EEG信号（AD、MCI和CNT）以及相应的的重构信号。三组数据的重构效果都很好，灰色信号几乎与原始信号完全重叠。重构质量由SSIM和MSE进行评估。对每一位被试、每个分段和每个通道估计SSIM和MSE，然后在各分段、各通道和每组的被试维度上取平均值。得到以下值：平均MSE 0.008（AD），0.006（MCI），0.006（CNT）；平均SSIM 0.954（AD），0.957（MCI），0.959（CNT）。为了评估压缩会不会影响对复杂网络特征的估计，第III节中描述的基于PDI的图论分析也应用于压缩后重构的HD-EEG数据集。图2（b）示出了根据压缩后再重构的EEG信号计算出的AD、MCI和CNT三组网络参数的箱线图。在分析重构的HD-EEG时，三组之间也存在差异。采用第IV-A节所述的统计分析来验证这一结果。特别地，如表I（“compressed HD-EEG”列）所示，AD组的λ中位数高于MCI组，CC和GE中位数较低（p<0.001），而MCI组与对照组相比表现出同样的行为（p<0.001）。关于第III-B节中描述的连通性密度分析，图4（B）显示了三组的对于阈值th的组平均ND（网络密度，network density）。ND的变化趋势与原始HD-EEG信号相同，因此压缩并不影响HD-EEG信号描述脑网络组织的能力。由于世界人口平均年龄的逐渐增加，痴呆症在当今社会是一个逐渐恶化的问题。早期诊断能够改善AD患者的治疗方案，但只有在现有诊断手段得到改进的情况下才有可能。HD-EEG是一种快速且相对廉价的方法（与其他方法相比，如磁共振成像或脑磁图），对痴呆患者也有很好的耐受性，因此HD-EEG可以在这一领域做出重大贡献。HD-EEG的潜力已经在神经系统疾病的研究中得到了证实，比如癫痫，但是在痴呆领域，它仍然是一个未被发掘的领域。在先前的文献中，由于斑块沉积和神经元死亡导致的连通性降低，AD表现为脑网络组织退化。一些工作通过将复杂网络方法应用于EEG信号来研究AD患者的脑网络组织。最近，PDI(置换偏离指数)作为一个新的参数被引入以描述时间序列之间的差异，并成功地应用于MCI被试的普通低密度EEG的纵向研究。本文对16位AD被试、16位MCI被试和12CNT被试的HD-EEG进行了基于PDI的复杂网络分析。这是首次针对AD、MCI和老年CNT被试的静息态HD-EEG信号的研究，并利用PDI来确定三组之间的横向差异。基于PDI的复杂网络分析表明三组具有显著不同的网络参数（λ，CC和GE，p<0.001）。特别地，与MCI组相比，AD组的λ中位数更高，CC和GE的中位数更低，MCI组与对照组相比表现出同样的结果。这支持了本文的假设，即AD随着网络组织效率的逐渐降低而演变，MCI在AD和健康老年人之间具有中间特征。由于EEG信号具有很高的时间分辨率，通过使用HD-EEG提高空间分辨率（普通EEG通常包括19个通道，而HD-EEG可以包含256个通道），因此可以收集到更多关于大脑活动的详细信息，但不可避免地会产生大量的数据。EEG信号通常是与其他研究机构共享的，并将在不久的将来用于远程监控应用，这使得优化数据集大小和评估从压缩数据中提取的诊断特征的完整性变得非常必要。在本文中，应用BSBL方法对HD-EEG信号进行压缩并重构，得到了信息损失最小的重构（平均MSE:0.008（AD），0.006（MCI），0.006（CNT）；平均SSIM:0.954（AD），0.957（MCI），0.959（CNT））。然后，基于PDI(置换偏离指数)的复杂网络分析也应用于重构的HD-EEG信号，与原始信号的分析相比，显示出基本不变的表现。虽然所提出的分析能够揭示AD、MCI和CNT组之间的差异，但同一组内不同被试的网络特征存在个体差异。此外，通过分析每位被试120个分段的网络特性，可以发现属于同一被试的分段具有相似的网络参数，这意味着在静息态数据采集过程中，被试表现出稳定的网络参数。这些现象表明，被试内部的纵向差异可能比被试之间的横向差异更为显著。被试内部的纵向分析有助于找出病理如何随着时间的推移影响个体的大脑网络组织，以及这些影响在多大程度上与认知能力下降有关。未来的目标是招募大量的AD和MCI被试，通过HD-EEG进行纵向监测，以详细研究每个患者大脑连通性的时空变化。最近，一个不断发展的时空数据机器NeuCube被成功地应用于评估AD患者EEG记录的纵向变化，这表明NeuCube系统可以用于纵向分析AD-EEG数据。利用该模型可以研究神经元电活动的纵向变化规律。未来，NeuCube可能会本文提出的的基于PDI的方法相辅相成，以便对AD引起的大脑连通性退化提供深入的理解。本文通过分析AD、MCI和CNT的HD-EEG数据，比较了三者的脑网络组织特征。本研究共招募了16位AD被试、16位MCI被试和12位CNT被试，并在舒适的闭眼静息状态下记录他们的HD-EEG信号。PDI(置换偏离指数)用于描述EEG信号之间的差异性，进而构建出复杂网络模型所需的连通性矩阵。基于PDI的复杂网络分析表明，三组的网络参数（λ、CC、GE）存在显著差异（p<0.001）。特别地，AD组的中位数λ较高，CC和GE的中位数较MCI组低，而MCI组与CNT组相比表现出同样的结果。这一结果支持了本文的假设，即AD与网络组织效率的逐步降低有关，并且遗忘型MCI被试表现出AD与健康老年人对照之间的中间特征。此外，考虑到HD-EEG采集数据量大的固有问题，本文还讨论了数据压缩。采用BSBL方法压缩并随后以最小的信息损失重构HD-EEG信号，其平均MSE:0.008（AD）、0.006（MCI）、0.006（CNT）；平均SSIM:0.954（AD）、0.957（MCI）、0.959（CNT）。与原始信号的分析相比，当将基于PDI的复杂网络分析应用于重构的HD-EEG时，呈现出基本不变的结果。三组的网络参数λ、CC和GE仍有显著性差异（p<0.001）。EEG信号需要远程处理，而HD-EEG的压缩感知并没有改变复杂网络分析的结果，表明HD-EEG可以应用于未来的远程监护应用中。
