终于来了！EGFR单抗药JNJ-6372提交上市申请，可治EGFR20ins、奥希替尼耐药！
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2020年EGFR领域进展不多，奥希替尼耐药、20ins等诸多EGFR难题推进缓慢。而踏着年尾，惊喜突然来临，昨日，杨森宣布，旗下EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab（JNJ-61186372; JNJ-6372）的生物制剂许可申请（BLA）已提交给FDA，用于治疗铂类化疗进展的EGFR 20ins转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。作为近年来EGFR领域的后起之秀，JNJ-6372不仅有望成为首个获批上市的针对20ins的药物，在奥西替尼耐药的治疗上也具有出色的成绩。一旦上市，将掀起EGFR领域的新高潮。需要注意的是，这个药物属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，与既往的EGFR口服TKI决然不同，将为以口服TKI主导的EGFR治疗临床带来新的治疗模式，各种新潮各种突破，让人兴奋!借助JNJ-6372的上市申请，纵览一下EGFR20ins和奥希替尼耐药领域的今年进展！
最难治的EGFR20ins
1.ORR36% JNJ-6372治疗20ins疗效肯定！
JNJ-6372提交的BLA是基于CHRYSALIS研究，基于该研究的I期研究，2020年3月10日，美国FDA授予JNJ-6372突破性的治疗称号，用于治疗EGFR 20ins且铂类化疗后持续进展的转移性非小细胞肺癌患者。
今年ASCO大会上，公布了CHRYSALIS的第二阶段的数据：研究纳入了50例EGFR 20ins的患者，采用JNJ-6372药物进行治疗，结果显示39例患者可以评价疗效，29例患者既往接受含铂化疗，整体有效率（ORR）为36%，其中铂经治患者ORR达到41%；所有患者中中位PFS为8.3月，铂经治患者的PFS为8.6月。3级以上AE为6%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，10%以下。奥希替尼通过加量处理可以得到部分提升，20i你是也成为了一大难题！
2.中国CDE也将JNJ-6372和TAK 788纳入EGFR20ins突破性疗法栏目！
纵观全球EGFR20ins领域的药物研发，获得阳性数据的药物并不多。而其中，JNJ-6372和TAK788成为了最耀眼的新星。
鉴于JNJ-6372的良好疗效，9月29日，国家药监局CDE官网更新，将肺癌进口新药JNJ-6372纳入突破性疗法栏目。与JNJ-6372一同拟纳入突破性疗法的药物还有Mobocertinib（TAK 788），这是一种高选择性、不可逆的EGFR/HER2 20外显子插入突变的抑制剂。
2020年ESMO大会上，新型EGFR/HER2 20ins抑制剂TAK-788更新了其治疗经治的难治性20ins突变NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究结果。结果显示，对于包括合并脑转移的患者，TAK-788治疗确认的ORR达到43%，疾病控制率达到86%，中位PFS达到7.3个月，12个月PFS率达到33%。对于客观缓解的患者，中位缓解持续时间可以达到一年以上，为13.9个月。今年美国食品药品监督管理局（FDA）宣布认定Mobocertinib为突破性疗法。
今年FDA也宣布认定TAK 788为突破性疗法，在获批上市上面，JNJ6372先行一步，期待两种药物正式获批上市。
奥西替尼耐药
1.JNJ6372单药或与三代TKI联合，强势挑战奥西替尼耐药获希望！
奥希替尼耐药问题目前成为了EGFR领域最大的痛点，与之相关的风吹草动都足以让肺癌患者欣喜。而JNJ-6372在该领域也获得了一定的成绩。在一项I期临床研究（NCT02609776）纳入了108例经治EGFR突变晚期NSCLC患者，结果显示，58例EGFR三代药耐药患者的总有效率28%，16例肿瘤部分缓解患者里包括了8例C797S突变，3例MET扩增，5例其它耐药机制（非EGFR耐药突变或MET扩增）。单药的疗效随令人欣喜但还是有待提升，因此后续又开展了联合用药JNJ-6372联合三代TKI。
今年ESMO大会上报道Amivantamab单药或联合Lazertinib治疗EGFR 突变的NSCLC患者的I期临床试验。在45例奥希替尼耐药患者中，总有效率可以达到36%，疾病控制率达到60%。是目前奥希替尼耐药后有效率最高的方案。因此，一旦JNJ-6372上市，奥希替尼/阿美替尼联合6372的方案将解决耐药并可能冲击一线二线。
2.盘点一下本年度奥西替尼耐药处理方案汇总
（1）C797S突变，最主要的继发耐药原因。注意区分顺式反式突变
AURA3研究中，奥希替尼耐药后的C797X突变最为常见，占15%，甚至所有C797X突变都为顺式突变。顺式突变和反式突变的治疗选择不同。
T790M/C797S反式突变：1代+3代TKI
T790M/C797S顺式突变：布加替尼+西妥昔单抗
（2）另样思维，一代+三代起始就用，避免耐药出现
如果每种药都有bug，需要互相解决，是否可以直接联用，避免bug出现。2020长白山肿瘤高峰论坛上，吴一龙教授介绍了EGFR的“另样思维”的联合治疗，思路独特，疗效抗打。EGFR C797S突变是奥希替尼耐药的原因之一（7%-25%），一代TKI 吉非替尼对C797S敏感；吉非替尼耐药的主要原因是T790M突变（50%），而奥希替尼对T790M有效。
采用一代三代EGFR-TKI联合治疗EGFR突变的肺癌患者，解决了一代耐药后T790M突变需要三代，以及三代耐药C797S突变需要一代的循环依托，也得出了100%的疾病控制率的疗效。而这种方案耐药的患者，也以旁路激活的耐药机制为主。为未来我们在EGFR用药上的方案制定指引新方向。
除了这些组合疗法，奥希替尼结耐药处理依然是临床上亟需解决的问题，这一领域也取得了很大的突破。
（3）MET扩增，采用双靶点的联合方案即可处理！
MET扩增为奥希替尼另一项常见的耐药原因，约占20%左右。处理方法是采用两个靶点的联合方案，EGFR靶向药+MET靶向药。
经典研究，奥希替尼联合沃利替尼，DCR达69%。在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。有效率ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。
（4）小细胞肺癌转化也是奥希替尼耐药中的一大机制，联合方案制服！
从非小转化成小细胞，也是奥西替尼耐药的原因之一，特别是对于某一单发病灶出现异常增大，治疗疗效与其他肿瘤病灶不同步时，可结合肿标异常充分考虑小细胞类型转化的可能。对于这类耐药患者，治疗方案可以采用奥西替尼联合EP化疗这样的非小/小细胞肺癌兼具的联合治疗方案。
（5）另类机制冲击，PD1联合抗血管靶向药阿帕替尼
免疫治疗在NSCLC治疗中有突破性进展，但单药治疗有效率并不高，因此进一步研究免疫与抗血管药物联合，提高有效率。该方案虽然主要用于无基因突变患者，但对于靶向化疗多线耐药的基因突变患者也值得一试。
2020年6月，中国学者发表了一篇关于PD1联合抗血管药物治疗晚期非小细胞肺癌的真实世界的临床研究结果。研究包含各类治疗线数，24.6%的患者一线、23.2%的患者二线、17.4%的患者三线、34.8%患者≥4线。整体有效率为31.9％，疾病控制率（DCR）为89.9％。
而这其中，也包含了16例EGFR突变阳性的患者。结果显示，PD1联合抗血管治疗此类患者的有效率为18.8%。
（6）靶向+抗血管
一些研究显示，奥西替尼耐药后，可不换药，继续加用阿帕替尼，比更换为化疗患者PFS时间更长！
（7）三款已露苗头的四代TKI
BLU-945
BLU-945是一种专门针对奥希替尼耐药原因中T790M/C797S共发突变引发的奥希替尼耐药及其他T790M耐药突变的第四代EGFR-TKI药物。临床前数据较好。
U3-1402
U3-1402是针对HER3的一款“抗体偶联药”(ADC)，一期临床试验纳入了57名NSCLC患者，之前均接受过EGFR TKI治疗，86%接受过奥希替尼治疗、90%接受过含铂化疗，40%接受过免疫治疗，中位治疗线数为4，脑转移27例（27%）。所有患者接受U3-1402 5.6mg/kg，每三周一次的治疗。
结果显示：总有效率25%，疾病控制率70%，中位缓解持续时间6.9个月。在EGFR T790M突变、EGFR C797S突变、MET基因扩增、HER2突变、BRAF融合和PIK3CA突变患者中均观察到肿瘤部分缓解。
U3-1402为临床处理奥希替尼耐药提供了独特的治疗思维，但整体有效率尚有待提高，期待某种联合治疗方式的出现提升整体有效率。但其最大的优势在于能够覆盖广泛的奥希替尼耐药人群，利弊兼具，期待后续的研究数据报道。
CH7233163
体外肿瘤细胞株和小鼠实验均显示，CH7233163对EGFR 719S、Del19、L858R、Del 19/T790M、L858R/T790M、Del 19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S突变均又显著抑瘤效应。
期待JNJ6372的来临！
最后，带一波福利，目前国内正在开展JNJ6372治疗20ins的临床研究，（奥希替尼耐药名额已满），有需要的患者朋友可以报名参加！
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