成人型亚历山大病(附1例报告及文献复习)
亚历山大病(Alexander's disease)是星形胶质细胞功能异常导致的脑白质营养不良性疾病，为一种原因不明罕见的常染色体显性遗传病，目前确定以胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)的基因变异为特征，临床以婴儿型较为多见。既往由于基因等检测技术的限制，报道的成年型患者较为罕见，实际上可能存在较多的成人期发病者漏诊和误诊现象。
近年来，随着基因检测技术和磁共振成像(MRI)检查的广泛开展，对亚历山大病的认识正在不断提高，有可能会增加临床对成人型亚历山大病(adult-onset Alexander disease，AOAD)的诊断率。文中就AOAD患者的临床特点，结合复习相关国内外文献进行分析，报告如下。
患者男性，24岁。因“头痛1年余，加重7个月”于2018年2月10日收入我院神经内科。
患者于1年前无明显诱因经常头痛，呈间断性胀痛，无畏光、流泪、恶心、呕吐等，服用止痛药后好转。2017年5月开始头痛、行走不稳，头痛有时较为剧烈，夜尿次数多，导致睡眠中断、连续性差(4～5次/晚)，有时小便失禁。逐渐发现行走不稳、快跑困难、跑步时协调性差、易摔倒，双眼视物模糊，阵发性肢体麻木触电感，偶感心慌、心悸。无耳鸣、视野缺损、肢体麻木及无力。意识清楚，记忆力正常。当地医院就诊后行头颅MRI检查，提示脑发育不良、脑萎缩，诊断不详。予以神经营养药物治疗效果不佳，为进一步明确诊治转诊我院门诊，以“脑白质病变”收住院。
既往无高血压病及糖尿病等慢性病史，无吸烟及饮酒嗜好，无药物滥用及中毒史，否认头部外伤史，否认阳性家族史。
体格检查: 体温36.4℃，脉搏82次/分，呼吸19次/分，血压110/78mmHg，身高172cm，体重64kg，形体消瘦。神经系统查体：意识清楚，言语流利，计算力、自知力、定向力正常。双眼球各向活动灵活，无复视及眼震，双侧瞳孔等大正圆，直径约3.0mm，对光反射灵敏，角膜反射灵敏。面部感觉正常，咀嚼肌有力，双侧额纹及鼻唇沟对称，示齿口角无歪斜，悬雍垂居中，咽腭弓动度正常，咽反射灵敏，伸舌居中。双耳听力正常。四肢肌力5级，肌张力正常，指鼻试验尚可，轮替试验、跟-膝-胫试验稍差，Romberg征(+)，全身痛觉无减退，腱反射(++)，巴氏征(-)。
实验室检查: 入院后查血常规、糖化血红蛋白、空腹葡萄糖、肝功能、肾功能、血脂、生化、甲状腺功能、风湿3项、凝血5项、红细胞沉降率、肿瘤标记物均正常。乙肝表面抗原阴性，丙型肝炎病毒抗原、抗体阴性，梅毒螺旋抗体阴性，抗HIV+P24阴性。自身抗体：抗增殖细胞核抗原抗体(+)(参考值：阴性)，余正常。
腰穿脑脊液检查: 脑脊液初压为100mmH2O，脑脊液末压为80mmH2O。脑脊液常规：无色透明，澄清，红细胞形态正常，潘氏试验阴性，细胞总数：0.003×109/L，白细胞计数：0×109/L。脑脊液生化：总蛋白0.50g·L-1(参考值：0.15～0.45g·L-1)，葡萄糖3.17mmol·L-1(参考值：2.5～4.5mmol·L-1)，氯121.4mmol·L-1(120～130mmol·L-1)。脑脊液三大染色：革兰染色未查见细菌；墨汁染色未查见隐球菌；抗酸染色未查见抗酸杆菌。
头颅MRI：a.双侧侧脑室、第三脑室、中脑导水管、第四脑室周围、双侧岛叶皮质下及延髓多发异常信号影，考虑白质脱髓鞘病变可能；b.胼胝体发育不全；c.小脑萎缩(图1)。
头颅CT和CTA增强检查：a.双侧基底节区及侧脑室前后角旁对称性异常密度影，考虑脑白质变性；b.头颈部动脉CTA检查未见明显异常(图2)。
图1:头颅MRI
注：示双侧侧脑室、第三脑室、中脑导水管、第四脑室周围、双侧岛叶皮质下及延髓大致对称斑片状长T1(A、C)、长T2(B)信号影，脑室系统扩大，脑沟、脑裂及脑池增宽。FLAIR呈高信号(D)，DWI未见弥散受限，边界欠清(E)，增强未见明显强化
图2:头颅CT
注：双侧基底节区及侧脑室前后角旁对称性斑片状稍低密度影，边界模糊；脑池、脑沟和脑裂增宽(A、B)，双侧大脑前、中、后动脉走行及形态正常，未见明显狭窄、动脉瘤及异常血管显示(C)。
正常范围EEG/BEAM。神经电生理检查示：P300波潜伏期延长，双侧瞬态黑白图形翻转(裸眼)刺激：VEP正常；双侧正中神经、尺神经：运动神经传导速度正常；双侧正中神经、桡神经：感觉神经传导速度正常；左侧尺神经感觉神经传导速度正常，右侧尺神经感觉神经传导速度异常(右侧速度较左侧减慢)；双侧拇短展肌、小指展肌：肌电图正常。
入院后给予营养神经、改善睡眠、止痛、对症等治疗。积极寻找脑白质病变原因，基本排除中毒、感染、缺血/缺氧、血管性疾病所致脑白质损害，注意先天性代谢性疾病，安排行基因检查。
基因检测结果: 患者的GFAP基因检测发现外显子8存在c.1246C>T(p.Arg416Trp) 杂合核苷酸变异(图3)，提示患者携带GFAP基因一个致病性的杂合变异。2018年3月21日，患者家属的基因检查未发现基因变异。
图3:GFAP基因检测
注：箭头所示为GFAP基因编码区第8号核苷酸处出现重叠峰，为碱基C和T的曲线重叠，提示为杂合性点突变
亚历山大病是一种原因不明的罕见的中枢神经系统变性病，是脑白质营养不良病的其中之一。1949年由亚历山大首先提出。遗传方式尚不十分清楚，可能为常染色体显性遗传病。亚历山大病诊断主要依靠病理检查，镜下可见大量Rosenthal纤维、脱髓鞘改变及胶质细胞增生，同时结合典型的CT、MRI影像学检查以及临床表现进行诊断。
但中国人群受传统意识的影响，进行脑活检或尸检，患者或家属不易接受。近年来，随着基因检测技术及神经影像学的进展，亚历山大病的国内外文献报道病例有所增加。
亚历山大病根据发病年龄临床上分3型：婴儿型、少年型和成人型。
婴儿型：较其他型多见，起病年龄从生后数月至2岁，多数病例头部缓慢进行性增大，智力低，精神运动发育迟缓，常有抽搐发作，痉挛性瘫痪，可有脑积水，常在幼年死亡，平均病程约为2.5年。
少年型：通常7～14岁起病，主要为进行性智力倒退，甚至痴呆，运动功能障碍，痉挛性截瘫，进行性延髓麻痹，平均病程约为8年左右。
成人型：成年后任何年龄均可起病，部分患者神经系统功能障碍较轻，部分患者间歇性出现神经系统功能障碍。
AOAD病因尚不清楚，国外有少数报道，国内仅见个例报道。随着医学影像学、分子生物学技术水平的不断提高，对此病的深入研究及相关报道日益增多。相关文献总结了亚历山大病患者的临床资料、影像、病理及基因检查(表1)。
AOAD临床表现为进行性步态不稳、小脑性共济失调、下颚震颤、球麻痹以及下肢痉挛性截瘫，典型的影像学改变以头颅MRI表现为延髓、上段颈髓萎缩呈“蝌蚪状”，同时可有脑白质脱髓鞘改变，脱髓鞘的原因并不能用GFAP基因变异解释；近年来不断有国外文献报道一些具有特殊表现的AOAD，易导致临床上的误诊、漏诊。
Schmidt等报道1例32岁的男性AOAD患者，饮酒后急性发病，表现为突发的意识障碍、球麻痹及强直性痉挛，类似脑卒中样发病，应引起临床神经科医生的注意。另有文献报道1例39岁的AOAD患者，以中枢性低热发病(核心体温低于35.0℃)，伴尿失禁、中枢性呼吸暂停、共济失调步态及进行性肢体痉挛，等，其基因变异为杂合子(p.R79H)。虽然，大多文献提示AOAD为非家族性基因变异，但也有报道日本的家族性病例，该家族成员2女1男患有AOAD，其中2例已发病，1例无症状，发病者的临床表现与典型的AOAD类似，MRI均示延髓、颈段脊髓萎缩及T2高信号改变，无症状患者的颈段脊髓也有萎缩，但无T2高信号变化。该家族的基因学检查提示GFAP错义变异位点为(p.D78N)。
表1:AOAD的文献总结[5～10]
本例患者的临床表现并非典型，有共济失调及步态不稳，尿失禁等临床症状，影像学检查发现小脑萎缩、延髓萎缩呈典型“蝌蚪状”，双侧脑室周围的脱髓鞘样白质病变，其确诊得益于基因学检查，患者携带GFAP基因一个致病性的杂合变异，该突变导致编码蛋白GFAP(17q21/NM-002055.4)第8外显子呈现c.1246C>T错义突变，根据患者的临床表现、MRI特征及基因检测结果，均支持成年型亚历山大病的诊断。通常AOAD多为散发，大多数患者GFAP基因为杂合、错义的点突变，本例患者的突变仅出现于患者本人，调查患者家族情况并对其父母进行了基因检测，未发现类似GFAP基因突变。
综上所述，因大多数AOAD患者均有MRI改变，提示临床医生今后对有小脑萎缩、延髓及上段颈髓萎缩的患者在诊断不明时，应重视开展针对AOAD的相关基因学检查，以避免对AOAD的漏诊和误诊，有关中国人亚历山大病的基因突变研究有待于积累更多的病例证实。
目前，亚历山大病尚无特效治疗方法，主要依靠对症支持治疗。治疗的目的是预防、控制及减轻患者并发症，改善患者生存质量。目前有学者采用干细胞移植治疗该病，陶毅等曾对1例亚历山大病患者实施干细胞移植治疗，取得一定疗效。随着对GFAP基因突变的不断了解，基因治疗可能是未来治疗该病的有效方法，而产前基因检测将会有效降低亚历山大病的发病率。
参考文献（略）