细胞疗法、靶免联合、免疫单药轮番上阵！晚期肝癌综合治疗长期生存超4年

晚期肝细胞癌(HCC)是一种高致死率的疾病，主要由于其诊断较晚且进展迅速。虽然晚期HCC患者可以选择靶向治疗或化疗，但总体而言，治疗有效率低，平均生存时间在1年左右。但免疫疗法的出现与应用使得肝癌治疗模式产生了改变，如肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、免疫检查点抑制、CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)和TCR-T(工程T细胞受体T细胞)细胞疗法。

最近的数据表明，肿瘤突变时产生的新抗原是肿瘤特异性TILs的主要靶点，也是TILs治疗中介导肿瘤消退的主要抗原。此外，大量证据表明，放疗导致肿瘤抗原大量释放，这可能增加免疫治疗的有效性。基于上述理论，研究人员采用新抗原反应性T细胞联合放疗治疗1例晚期HCC患者，获得了较长时间无进展生存期。

细胞疗法联合放疗为长生存创造先决条件

患者男性，75岁，有慢性乙型肝炎病史，2016年4月诊断为原发性肝癌后行部分肝切除术。2016年10月腹部CT复查发现肝脏多发增强结节，考虑转移可能性。因此，该患者进行了3次经动脉化疗栓塞(TACE)手术。遗憾的是，2017年2月腹部磁共振成像(MRI)复查显示多发肝转移灶，伴有肺门淋巴结肿大。

1、入组细胞免疫临床，疾病持续稳定10个月

在此基础上，患者强烈要求参与肿瘤放疗联合新抗原反应性T (NRT)细胞免疫治疗的临床试验。2017年3月，该患者因右肝前叶局部病变行放射治疗。放疗后，患者接受个体化NRT免疫细胞再输注联合IL-2(400WU/d, civ，共5天)和GM-CSF细胞因子(150ug/d, ih，共5天)治疗，每周期1个月，共4个周期。

患者为PD-L1(+)和TMB-H。治疗2个周期后复查，右肝前叶病灶变小，强化灶内结节数量减少。肿瘤标志物明显下调，HCC特异性肿瘤标志物AFP的变化见图1A。同时，淋巴数量逐渐增加，每个周期NRT治疗后淋巴细胞的变化如图1B所示。

NRT治疗4个周期后，整体疗效评价为SD，仅继续常规检查。除治疗期间发热(最高体温38.3℃，使用扑热息痛后缓解)外，无其他不适或明显肝毒性。

放疗联合个体化细胞免疫治疗10个月后，2018年5月复查腹部MRI，发现肝左外叶出现病灶，认为病情进展。

2、免疫联合不耐受改免疫单药，持续治疗超2年

患者在完全知情同意后加入PD-1抗体联合阿帕替尼的RESCUE研究。2018年6月，患者静脉注射PD-1抗体(卡瑞利珠单抗，200mg/q2w)和阿帕替尼(250mg/d)联合治疗。

联合治疗2个周期后复查，肝门及左外叶肝内肿块明显变小，整体疗效评价为部分应答(PR)。然而，由于阿帕替尼的手足综合征副作用，严重影响患者的日常活动，患者从2018年7月停止服用阿帕替尼。因此，从那时起，PD-1抗体单药治疗一直持续到2020年6月，共持续2年。病人的情况一直相当好。定期复查肿瘤显示肝门病变逐渐缩小，左外叶肝内病变完全缓解(CR)。

病例讨论

这是一例综合治疗效果明显的病例。在第一阶段，患者受益于放疗联合新抗原反应性T细胞疗法。放疗后病灶明显减少，其余病灶稳定。第二阶段患者左叶出现新病变，采用阿帕替尼联合PD-1抗体治疗获益。之后，由于严重的副作用，阿帕替尼被停用后，PD-1单药维持治疗继续进行，患者继续从治疗中获益。

从基因检测结果来看，该患者TMB-H和PD-L1呈阳性，这可能是他从免疫治疗中获益的一个潜在预测因素。同时该患者KRAS和IDH1突变，这是HCC中常见的突变位点，为新抗原免疫治疗提供了遗传学基础。患者的早期细胞治疗在一定程度上为后续PD-1抗体的产生奠定了基础。

在这种综合治疗中，体现了放射治疗和免疫治疗的协同作用。近年来，放疗与免疫治疗的协同效应已被广泛报道。放疗可使肿瘤释放肿瘤抗原，使冷肿瘤转化为热肿瘤。而这些免疫微环境的变化可以吸引T细胞攻击肿瘤部位，从而协同辐射和免疫反应的作用。此外，放疗可导致淋巴细胞计数的显著减少，这可能消除抑制性或功能失调的T细胞，在研究中也观察到了这种变化。放疗后患者淋巴细胞数量明显减少，但当将T细胞输回患者体内后，淋巴细胞数量逐渐增加，并发挥协同抗肿瘤作用。

参考资料：

Advanced HCC Patient Benefit From Neoantigen Reactive T Cells Based Immunotherapy: A Case Report

声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

媒体合作请联系：18616775217