ASH 2020| BCMA靶点开发：CAR-T、双抗、抗体偶联药物谁将率先胜出？
2020年第62届美国血液学会年会（ASH）于12月5-8日在线上虚拟召开。这是今年最重要的血液学活动，也是世界上最大的血液学会议，本次ASH大会报告了针对BCMA靶点的29个不同项目的数据，BCMA靶点再次成为焦点。
白细胞成熟抗原（BCMA）是一种极其重要的B细胞生物标志物，广泛存在于多发性骨髓瘤细胞表面，是多发性骨髓瘤（MM）和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。当前针对BCMA靶点开发的免疫疗法主要分为3大类：嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T，新基/蓝鸟生物、强生-传奇为代表）、双特异性抗体（BsAb，安进为代表）、抗体药物偶联物（ADC，GSK为代表）。
随着会议的进行，似乎形成了一个共识：细胞疗法通常比双特异性抗体药物更有效，而双特异性药物比抗体药物偶联物更有效。
ADC药物陷不良反应困境，GSK、AZ受影响
今年8月，葛兰素史克（GSK）的抗体偶联药物（ADC）Blenrep（belantamab mafodotin-blmf）获得美国FDA批准，作为单药疗法用于既往接受过至少4种疗法（包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者。虽然Blenrep是首个获批的抗BCMA疗法，但其视力损伤不良反应引发人们的担忧，而且它相对于目前正在研发的其他疗法的有效性并没有多少优势。
然而，阿斯利康正在开发的ADC药物MEDI2228可能就无法走那么远了。在ASH报告中，该药显示了更高的视力损害率。在试验中，所有患者最终都停止了治疗，其中2/3是因为不良事件。MEDI2228进入临床后期开发的机会已微乎其微。
双特异性抗体面临CRS风险，推广受挑战
双特异性抗体药物的作用原理与CAR-T疗法类似，两者均试图将T细胞靶向肿瘤。但是，与传统的CAR-T相比，双特异性抗体的生产和管理更容易。传统的CAR-T必须针对每位患者进行定制，而双特异性抗体药物更可能实现大规模生产。
但是，最新的数据可能会给这个想法泼冷水。在几项试验中，约40％-50％经历了细胞因子释放综合征（CRS），这意味着为了确保治疗的安全性，患者可能必须在大型医院中接受治疗，以能够及时处理CRS。因此，双特异性抗体可能将面临与CAR-T疗法相似的推广挑战。
这可能给AMG 701带来特别的麻烦，试验数据表明，接受抗体治疗的患者中有9％的患者发生了3级或更严重的CRS，比其他双特异性药物甚至某些CAR-T疗法的CRS发生率还要高。
细胞疗法竞争激烈，现成疗法或是下一个突破口
全球范围内，进展最快的BCMA细胞疗法要属新基和蓝鸟的bb-2121。该产品是第二代嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，目前已向美国FDA提交BLA，用于治疗多发性骨髓瘤。有望成为第二款BCMA疗法。
但是，以Allogene为代表的新一代现成细胞疗法显示出了很好的潜力。虽然本次ASH上报告的响应率仅为60％，而BMS和蓝鸟显示出82％的响应率，强生和传奇显示出97％的响应率和长期耐久性，但Allogene和Burnett的数据尚处于早期临床，随着剂量的增加，可能会变得更具竞争力。
此外，其他使用更传统的BCMA CAR-T方法的新贵公司也首次亮相，其中Poseida在采用新制造方法的6名患者中显示了4次反应，而Arcellx在6名患者中显示6次反应，包括4次完全反应。
值得一提的是，即使患者对BCMA靶向药物产生耐药性，他们也不会停止表达BCMA，这意味着研究人员可以尝试先给予双特异性抗体药物，再进行CAR-T治疗，反之亦然，以此延长癌症复发时间。
国内BCMA疗法迅速崛起
南京传奇生物CAR-T疗法LCAR-B38M/JNJ-4528，是目前国内较火热的一项在研产品。在2017年6月，传奇生物凭借LCAR-B38M/JNJ-4528 CAR-T细胞疗法治疗复发性难治性多发性骨髓瘤的数据（100%的客观缓解率）一鸣惊人，成为当时业界最亮眼的黑马。今年8月，该产品被CDE纳入突破性药物名单，而药监局也是在7月8日发布的《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》文件。
科济生物自主研发的全人抗BCMA CAR-T细胞（CT053）已经获得中国药品监督管理局（NMPA）、美国食品药品监督管理局（FDA）和加拿大卫生部临床试验许可，已获得FDA再生医学先进疗法（RMAT）和“孤儿药”资格认定，并被欧洲药监局（EMA）纳入优先药物（PRIME）计划及给予“孤儿药”批准意见。
小结
对制药公司而言，针对BCMA靶点的疗法已有多个项目取得了不错的成绩，这意味着该领域竞争日渐激烈，可能有些企业即便取得了积极的成果，但仍将输给其他实力更强的公司。但是能真正治愈病人的疗法还没有上市，仍然需要各企业继续努力。
参考来源：
#ASH20 saw a BCMA brawl. Who's still standing? And who got knocked out for good?