乳腺癌质子治疗共识声明(一)：理论基础—危及器官的剂量学优势
近年来，乳腺癌发病率一直居女性恶性肿瘤发病率前列。世卫组织癌症专家表示，乳腺癌已成为全球最常见癌症之一。放疗在乳腺癌的多学科治疗中扮演着重要的角色。质子治疗由于其独特的物理学优势，可减少靶区外危及器官的剂量，同时优化对靶区的覆盖，利用质子治疗乳腺癌受到越来越多的关注。然而，质子治疗仍有额外的财务成本，尽管随着时间的推移会不断减少。另外，现有研究还不能充分证明质子治疗优于光子放疗的治疗效果。质子治疗患者的选择和治疗技术仍存在较大的差异性，鉴于乳腺癌放疗复发和晚期效应的长期潜伏期，该领域技术的快速进步有可能会影响证据评估。
本共识中的文章通过PubMed、MEDLINE和EMBASE搜索确定。作者对所有文章进行了适用性筛选。文章需显示详细的方法、患者队列和临床终点。专家组建议基于文献证据，适当情况下，也会基于临床经验。专家组提出的各种建议经过改进，获得专家尽可能高的一致性，最低为75%的专家组成员达成一致。
推荐的证据水平分级(LE)和推荐级别根据牛津循证医学研究中心证据级别工作组“牛津证据分级2016版”评分。证据级别的总结包括：1级，系统性回顾或meta分析；2级，具有显著疗效的随机或观察性研究；3级，非随机对照队列或随访研究；4级，病例系列、病例对照或历史对照研究；5级，基于机制的推论。推荐等级总结包括以下内容：A级，具有一致性的1级研究；B级，具有一致性的2级或3级研究或是1级研究外推的研究；C级，4级研究或从2级或3级研究外推的研究；D级，5级证据或任何级别的不一致或不确定研究。
心脏毒性
建议：心脏剂量与主要冠状动脉事件(MCEs)之间存在线性关系，无确定的阈值，使低于这个阈值时不存在风险。因此，胸部放疗应采用保护心脏的技术。与常规放疗相比，质子治疗降低了对心脏的剂量(LE 3, B级)。
一项重大研究报告心脏平均剂量与MCEs之间存在线性关系以来，心脏平均剂量一直是乳腺癌放疗中使用的主要计划参数。心脏平均剂量每增加1 Gy，MCEs的概率相对增加7.4%。这意味着到80岁时，每1 Gy MCEs的绝对增长率为0.3%至0.6%，这一变化由心脏危险因素和放疗时的年龄所影响。无确定的阈值，使得当低于这个阈值时不存在风险。这些发现也被其他人证实。左心室和冠状动脉分段的剂量也与MCEs相关，心脏剂量、右心室收缩功能障碍和射血分数保留的心衰发展之间的相关性也已被报道。心脏保护对于有基线心脏危险因素的患者尤为重要。事实上，年龄的增长、高血压、糖尿病、高胆固醇血症和吸烟史都增加了辐射剂量对心脏的绝对风险。尽管光子放疗心脏保护技术(如深吸气屏气和调强放疗[IMRT])取得了进展，但使用包括蒽环类药物和人表皮生长因子受体2(HER2)靶向治疗在内的全身心脏毒性药物可能增加心脏暴露的风险。
想要更好地描述心脏剂量-体积参数、全身治疗和不同心脏终点的宿主因素之间的关系，还需开展更多的工作。未来辐射相关心脏损伤早期标志物的应用可能有助于改善乳腺放疗中晚期心脏毒性的预测和最终缓解。现有的文献也支持对心脏各节段的剂量进行限制以降低晚期放射相关心脏疾病发病率。与三维适形放疗(3D-CRT)和IMRT相比，质子治疗降低了对心脏的剂量(表1和图1)。
图1.全乳腺加RNI的IMRT计划(A)和多野优化笔形束扫描质子计划(B)剂量分布图显示：质子治疗提高了对心脏、肺、对侧乳腺和其他软组织的剂量保护。肿瘤瘤床CTV以橙色突出显示，同步推量至56.26 Gy，分次数为25次，乳房和淋巴结体积(未显示)接受处方剂量为50 Gy。
放射性肺炎
与辐射引起的冠状动脉疾病类似，放射性肺炎的剂量-体积关系也已建立，在此情况下毒性风险的消失并无明确的阈值。在一项乳腺癌系统回顾和meta分析中，放射性肺炎的预测因素包括锁骨上窝照射、较大年龄(55岁以上)、同侧肺V20Gy>30%、同侧肺平均剂量>15 Gy。对于有合并症的患者，如间质性肺疾病，增加了放疗相关肺部并发症风险，或对于同时接受与肺炎相关全身性药物治疗的患者，可能尤其会从肺部剂量保护中获益。与3D-CRT和IMRT相比，质子治疗降低了早期和局部晚期乳腺癌对肺的照射剂量。
临床肺炎是乳腺癌采用质子与光子放疗时很少会出现的并发症。在一项前瞻性质子治疗试验中，69名乳腺或胸壁和区域淋巴结患者接受了质子治疗，研究的主要终点是放疗后3个月内3级放射性肺炎或任何4级毒性反应的发生率。研究结果显示无3级肺炎事件发生，1例患者发展为2级放射性肺炎，并接受了口服类固醇的成功治疗。如下一节所述，质子射程末端的线性传递能量(LET)的增强可导致质子相对生物学效应(RBE)的增强，在治疗计划中应予以考虑。尽管迄今为止的临床数据并没有显示出差异，但仍需大型前瞻性研究来可靠地比较不同模式下的肺炎发病率。
肺癌
肩臂功能
乳房和腋窝手术或放疗可导致手臂和肩部运动障碍，而手术和放疗联合治疗似乎具有最大的效果。质子治疗中，肱骨头、肩胛骨和参与手臂和肩膀运动的肌肉的剂量均得到了降低。精心设计关于未来生活质量的研究是必要的用来测试质子治疗是否可以改善接受腋窝和锁骨上照射患者的手臂和肩膀功能。
对侧乳腺癌
建议：对侧乳腺所有象限的平均剂量应限制在1 Gy以下，尤其是年龄小于40岁的女性 (LE 4, C级)。
对侧乳腺的剂量增加了患第二原发性对侧乳腺癌的风险，该风险与接受放疗时的年龄成反比。例如，在妇女环境、癌症和辐射流行病学研究中表明，40岁以下接受1 Gy以上平均剂量照射的女性患对侧乳腺癌的风险比未接受照射的女性高2.5倍。
尽量减少对侧乳腺接受照射是乳腺放疗计划的一个重要目标，但在实施内乳淋巴结(IMN)照射时，在治疗位于内侧的原发肿瘤以及对侧乳腺较大的女性时，尤其具有挑战性(图1)。除了剂量和年龄外，乳腺癌家族史和乳腺癌易感基因(如BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、p53和ATM)的致病生殖系改变也与对侧第二原发乳腺癌和其他继发性恶性肿瘤的终生风险增加有关。质子治疗常规使用的束流分布可以做到对侧乳腺几乎完全不受任何剂量的照射。模型研究表明，与3DCRT和IMRT相比，质子治疗通过减少对侧乳腺的照射剂量可降低对侧第二原发性乳腺癌的终生风险。
其他继发性恶性肿瘤
建议：有遗传突变的患者增加了对辐射诱发的继发癌症的敏感性，需要接受辅助放疗，应考虑接受质子治疗（LE 4, C级)。
在历史试验中接受治疗患者的汇总数据表明，使用当时可用的技术进行的乳腺癌放疗与患软组织肉瘤和食道癌的风险增加有关。质子治疗减少了CTV外软组织射野下的暴露，并且一项建模研究表明，与3D-CRT和IMRT相比，质子治疗乳腺癌后发生软组织肉瘤的风险降低。此外，对2004年至2015年间首次诊断为9种肿瘤类型的接受3D-CRT、IMRT或质子治疗的患者数据库进行分析，在接受5年以上随访的乳腺癌患者中，与IMRT相比，质子治疗显著降低了继发性癌症风险 (校正后的优势比为0.62; 95%CI, 0.41～0.95; P=0.029)。p53、RB1和NF1的遗传突变分别导致佛美尼综合症、遗传性视网膜母细胞瘤和I型神经纤维瘤，增加了辐射诱发继发癌症的风险。当需要放疗时，保护正常组织的好处在这些患者中可能特别明显。
重要的是，由于靶区覆盖范围更广，容积旋转调强放疗计划会增加对食管的剂量。因此，如下一节所述，谨慎的锁骨上CTV勾画和严格的食管剂量限制对于限制现代放疗(包括质子治疗)引起的食管毒性和继发性恶性肿瘤的风险至关重要。
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