食管鳞癌二线化疗 紫杉醇与多西他赛有“天壤之别”
食管鳞状细胞癌（ESCC）的一线化疗有标准方案，但二线化疗仍处于混沌状态。2021年9月，日本学者发表在《Eur J Cancer》的一项II期研究，对多西他赛（DTX）与紫杉醇（PTX）疗效和安全性展开对比，结果发现差别还真不小。
食管癌是全球第六大癌症相关死亡原因。虽然食管腺癌的发病率在欧洲和北美迅速增加，但ESCC仍然是全球最常见的食管肿瘤类型，包括日本在内。无论哪种组织学，食管癌患者的总生存率都很低。
虽然缺乏III期研究的具体证据，但目前认为氟嘧啶和含铂类化疗是无法切除晚期、复发性、转移性ESCC患者的一线治疗选择。顺铂联合5-氟尿嘧啶（5-FU）II期临床研究的应答率约为30%，中位生存时间（MST）为6.6～9.5个月。作为顺铂的替代品，奈达铂和奥沙利铂是因肾或心功能受损而不能耐受顺铂的患者的选择。
ESCC患者对氟嘧啶和铂类化疗耐药后，目前还没有公认的标准化疗方案。
发表在《Eur J Cancer》的该项随机、选择设计II期研究，在氟嘧啶和铂类一线化疗耐药的ESCC患者中，比较了多西他赛和紫杉醇的疗效和安全性。
符合条件的患者被随机分配接受多西他赛（每21天1个周期，第1天70 mg/m2）或紫杉醇（每49天1个周期，第1、8、15、22、29和36天100 mg/m2）的组中。
主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、治疗失败时间（TTF）、应答率（RR）和安全性。
78名符合条件的患者（每组N=39）纳入疗效分析。紫杉醇组OS显著长于多西他赛组（中位，8.8 vs 7.3个月；风险比[HR]，0.62；P=0.047）。
与多西他赛相比，紫杉醇的PFS（中位，4.4 vs 2.1个月；HR，0.49；P=0.002）和TTF（中位，3.8 vs 2.1个月；HR，0.45；P＜0.001）获益也更为显著。紫杉醇组的RR高于多西他赛组（25.6% vs 7.7%，P=0.065）。
与紫杉醇组相比，多西他赛组中性粒细胞减少症（28% vs 80%）、≥3级的白细胞减少症（28% vs 76%）和发热性中性粒细胞减少症（0% vs 46%，P＜0.0001）更常见。
因此，与多西他赛相比，紫杉醇的疗效明显更佳，毒性也更可控。
据研究者所知，这是第一项在5-FU和铂类化疗耐药的ESCC患者中，前瞻性比较多西他赛和紫杉醇二线治疗安全性和疗效的研究。
关于多西他赛，既往研究报告RR为16%，MST为8.1个月，血液学毒性发生率相对较高，其中白细胞减少症和4级中性粒细胞减少症分别为24%和73%，发热性中性粒细胞减少症为18%。
关于紫杉醇，既往研究报告RR为44.2%，MST为10.4个月，血液学毒性一般较轻，白细胞减少症和3级或4级中性粒细胞减少症的发生率分别为45%和53%，发热性中性粒细胞减少症发生率相对较低（4%）。
本研究证实紫杉醇比多西他赛疗效更好，OS、PFS和TTF显著改善，紫杉醇的RR有改善的趋势。紫杉醇的生存获益，PFS显著而OS似乎有所减弱，部分原因可能在于多西他赛组使用紫杉醇作为补救治疗。
本研究发现，多西他赛的毒性往往大于紫杉醇，尤其是血液学毒性，这与既往回顾性研究的结果一致。值得注意的是，尽管在改良研究方案后建议多西他赛组预防性使用粒细胞集落刺激因子，但多西他赛组4级中性粒细胞减少症的发生率显著高于紫杉醇组（61% vs 8%），导致多西他赛组发热性中性粒细胞减少症的发生率显著高于紫杉醇组（46% vs 0%，P＜0.0001）。
其它一线试验（包括多西他赛+5氟尿嘧啶+顺铂方案用于其它类型癌症）中，发热性中性粒细胞减少症的发生率为12～30%，而本研究中发热性中性粒细胞减少症发生率较高，这可能反映了ESCC患者一线治疗失败后状态不佳。
因此，尽管紫杉醇和多西他赛都是紫杉烷类药物，但紫杉醇的疗效和毒性与多西他赛大不相同。这些差异可能部分归因于用药方法的差异，因为既往研究表明，多西他赛分次给药可以降低血液学毒性，且不会影响一线治疗的疗效。因此，有必要进行进一步研究，以优化本研究中多西他赛的使用。
根据ATTRACTION-3和KEYNOTE-181 III期研究，ESCC患者在氟尿嘧啶和含铂化疗失败后，已建议免疫检查点抑制剂（ICIs）纳武利尤单抗或帕博利珠单抗作为标准二线治疗。在这些研究中，ICI单药的生存获益显著优于化疗。
在ATTRACTION-3研究中，紫杉醇（与本研究剂量相同）和多西他赛（每21天1个周期，第1天75 mg/m2）化疗组的MST为8.4个月，中位PFS为3.9个月，RR为22%。在KEYNOTE-181研究中，紫杉醇（每28天1个周期，第1天、第8天和第15天80~100 mg/m2）、多西他赛（每21天1个周期，第1天75 mg/m2）和伊立替康（每14天1个周期，第1天180 mg/m2）化疗组的MST为7.1个月，中位PFS为3.4个月，RR为6.7%。
与之前两项研究的数据相比，本研究中的紫杉醇组显示的生存率合理，支持在ESCC患者的二线治疗中使用紫杉醇。
总之，该研究证明，ESCC患者二线化疗，紫杉醇的疗效和安全性均优于多西他赛。鉴于本研究发现紫杉醇与多西他赛在疗效和安全性方面有明显差异，未来，在含ICI方案一线治疗后的二线治疗III期研究中，紫杉醇可成为对照。
（选题审校：吴紫阳 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Eur J Cancer. 2021 Sep;154:307-315.
Randomized phase II study of docetaxel versus paclitaxel in patients with esophageal squamous cell carcinoma refractory to fluoropyrimidine- and platinum-based chemotherapy: OGSG1201
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34311300/