抗击新型冠状病毒 间充质干细胞如何发力？
编者按
干细胞已经被应用到了新型冠状病毒肺炎重症患者的治疗研究中。当前，已经有多个相关项目获批立项，绝大多数采用的是间充质干细胞。那么，在对抗新型冠状病毒，间充质干细胞将如何发力？本文从间充质干细胞的生物学特性入手，帮助大家进一步了解间充质干细胞在这场抗病毒战役中或将如何发挥作用。
本文首发自博雅干细胞，作者Dr韦
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
这段时间，新型冠状病毒肺炎的爆发牵动着全国人民的心，“疫情什么时候得到控制”、“有没有什么药可以治疗”，这些话题让人们牵肠挂肚。在抗击新型冠状病毒肺炎的危急时刻，科学家们正在进行多种尝试，包括采用间充质干细胞。
干细胞具有抵抗组织损伤、促进组织修复和免疫调节的作用，目前已经被应用到新型冠状病毒肺炎的治疗研究中。
国家卫健委在《介绍新型冠状病毒感染的肺炎重症患者救治有关情况》新闻发布会中提到，正在积极推进干细胞在新型冠状病毒肺炎重症治疗方面的临床疗效研究探索。
国内北京、湖北、江西、河南以及黑龙江等多地区多个相关细胞治疗重症新冠病毒肺炎研究项目相继获得批准。
1月29日，湖北省科技厅同意武汉大学中南医201院“干细胞治疗新型冠状病毒所致重症及危重症肺炎的临床研究”项目立项，并纳入湖北省科技厅“2019年新型肺炎应急科技攻关研究项目”。
2月1日，郑州大学附属河南省人民医院康谊教授主持的“间充质干细胞(MSC)治疗冠状病毒引起的重症肺炎有效性临床研究”项目获得河南省科技厅批准，成为该省新型冠状病毒防控应急科研攻关项目。
2月5日，北京日报消息称，北京经济技术开发区内人脐带间充质干细胞治疗重症新冠病毒肺炎致急性呼吸窘迫综合征"项目已经获批通过，正式立项。
根据目前的临床研究概况，间充质干细胞已经被应用到多个肺部疾病的临床治疗研究中，包括急性肺损伤、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征等。那么，对于此次新型冠状病毒引发的肺部疾病，间充质干细胞又将如何发挥作用？
间充质干细胞如何发力？
根据1月25日《柳叶刀》（Lancet）发布的新型冠状病毒相关的研究论文，被2019-nCoV感染的危重患者，免疫系统已经出现致命的细胞因子风暴现象[1]。
细胞因子风暴指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因[2]。临床可见的细胞因子风暴综合征（CSS）是一种不受控制和功能失调的免疫反应，涉及淋巴细胞和巨噬细胞的持续激活或扩增。
已知的间充质干细胞具有免疫调节作用包括：（1）对T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖有抑制作用；（2）可通过直接接触、分泌可溶性因子作用于免疫细胞；（3）可以趋向定位于炎症部位，调控炎症相关的细胞因子，减轻炎症反应，从而发挥抗炎作用。值得一提的是，间充质干细胞具有先天性低免疫原性，进入人体不会诱发排异反应，安全性较高，在抑制炎症反应和修复肺部损伤的同时，不会引发明显的不良反应。
有研究表明，间充质干细胞大多数治疗作用是通过旁分泌来发挥作用[3]。间充质干细胞分泌的蛋白质具有抗微生物、抗纤维化和促进再生的作用，对细胞增殖、分化、免疫调节、血管生成、创伤愈合及组织再生等过程都有作用[4]。近期，科学家们发现，一种抗炎因子（CD200）在胎盘间充质干细胞中高度表达，抑制了促炎因子的生成，同时还会增加抗炎反应因子和免疫调节因子的形成，从而发挥疾病治疗的作用[5]。
根据这些特性，间充质干细胞可以通过旁分泌细胞因子，抑制细胞因子风暴，抑制过激免疫反应以及支持修复等机制，可以降低新型冠状病毒对肺造成的损伤。间充质干细胞通过静脉输注进入人体后，由于分布特征和趋化作用，大部分聚集在肺部，可分泌细胞营养因子来改善肺部的微环境，保护和修复肺泡上皮细胞和血管内皮细胞。
间充质干细胞与ARDS
根据卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》，新型冠状病毒感染肺炎的临床表现严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、尿毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍等。
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种以肺部广泛炎症为特征的严重免疫学和炎症性疾病，目前干预措施有限，没有有效药物治疗。
近年来的研究发现，间充质干细胞通过免疫调节、增殖分化修复以及抗菌作用等，在急性呼吸窘迫综合征治疗方面具有很大的潜力[5]。
目前已经有多个临床研究项目将间充质干细胞应用到急性呼吸窘迫综合征中，在clinicaltrials.gov网站上注册的间充质干细胞治疗急性呼吸窘迫综合征的临床研究共有7项。
美国Athersys公司将其开发的间充质干细胞治疗产品MultiStem®拓展到了急性呼吸窘迫综合征的治疗研究中。2019年初，该机构公布了静脉注射MultiStem®治疗急性呼吸窘迫综合征的临床试验结果，进一步证实了这款干细胞药物治疗这种疾病的耐受性和良好安全性[6]。
这项临床试验在美国和英国开展，目的是评估MultiStem®对急性发作中度至重度急性呼吸窘迫综合征的影响。整个项目分为两个部分，第一部分是初始剂量的确认阶段，共招募6名患者，第二阶段是较大的随机、双盲、安慰剂对照临床研究，共有20名患者静脉注射了干细胞药物，10名受试者接受安慰剂治疗。
临床试验结果显示，与服用安慰剂的病人相比，在诊断后的第一个月，静脉注射这款干细胞药物的病人死亡率更低，无需使用呼吸机的天数有所增加，无重症监护病房的天数更多。对于严重的急性呼吸窘迫综合征病人，干细胞治疗的耐受性良好，并且未见与给药相关的不良事件发生。
展望
近年来，干细胞已经被应用到了多种难治性疾病的治疗研究中，包括罕见病，并取得了积极的进展。干细胞在人类对抗疾病带来了新思路。如今，在面对新型冠状病毒感染的肺炎患者，干细胞的治疗探索陆续获批立项。随着研究的广泛开展，间充质干细胞的免疫调节特性、抗炎特性以及修复受损组织的特性有望在这次抗病毒战役中发挥重要作用。
参考文献：
[1] The Lancet: Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.
[2] 百度百科：细胞因子风暴
[3] 间充质干细胞旁分泌作用的研究进展
[4] Stem Cell Res： Reduction of myocardial infarct size by human mesenchymal stem cell conditioned medium
[5] Experimental & Molecular Medicine：Immunomodulatory effect of CD200-positive human placenta-derived stem cells in the early phase of stroke
[6]《儿科医学杂志》：间充质干细胞治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的机制
[7] Athersys Announces Positive Results From Its Exploratory Clinical Study of MultiStem® Cell Therapy for Treatment of Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)
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