干细胞治疗糖尿病：第一个能躲避免疫系统的人类胰腺细胞簇已生成
本文首发自博雅干细胞
作者：浙江大学 清奇
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
2020年8月19日，美国Salk研究人员在《自然》杂志上公布了一项重要研究结果[1]。该研究团队利用干细胞技术，制造出了第一批能够躲避免疫系统的人类胰岛素分泌胰腺细胞簇。这些“免疫保护”细胞簇一旦移植到体内，无需免疫抑制药物就能控制血糖。
1型糖尿病多自幼就患有该病，且终生必需依靠每天注射胰岛素才能维持生存，大大降低了患者的生活质量，也给患者家庭带来了巨大的经济压力，因此急需一种能够不依靠注射设备，且能“一劳永逸”的治疗方法。干细胞成为了终结胰岛素注射的新研究策略。能够躲避免疫系统的人类胰腺细胞簇的诞生，对糖尿病细胞疗法的临床应用具有重要意义。
首个能够躲避免疫系统的人类胰腺细胞簇
几十年来，研究人员一直致力于结合免疫保护与再生医学，通过实验研究出一种可以根据人体所需，产生正常数量胰岛素的人体胰岛样细胞簇，来替代患者受损的胰岛细胞。尽管供体胰岛组织可以产生胰岛素和其他激素，但这些细胞群一旦移植入异体内就必须终身服用免疫抑制药物，给患者带来了更严重的风险，例如并发感染等。
在之前的研究中，研究人员发现干细胞衍生的类β细胞在葡萄糖作用下并没有释放胰岛素，原因是它们的动力不足。后来该研究团队发现了一种被称为ERR-gamma的基因开关，当它被翻转时，会给细胞“涡轮增压”，如此一来，细胞就变得健康而强壮，充满了完成工作所需的能量。这是该项研究克服的第一重障碍。
研究过程中的另一个挑战就是，要在接近人类胰腺的三维环境中基于iPSC培育类β细胞，使其拥有一种类似胰岛的特性。更为重要的是在此次研究中，研究人员发现一种蛋白质作为非典型WNT4信号能够明显驱动代谢成熟，这是体外受葡萄糖刺激胰岛素分泌所必需的。这些步骤的结合产生了模仿人类胰岛的功能性细胞簇：所谓的人类胰岛样器官(HILOs)。
最后，研究人员开始着手解决免疫排斥的复杂问题。正常的组织移植需要终身免疫抑制治疗，以保护组织免受免疫系统的攻击。受到癌症免疫治疗药物成功研制的启发，该团队最初发现检查点蛋白程序性死亡配体1（PD-L1)的过表达可以保护移植的HILOs，使其能够在免疫状态的糖尿病小鼠体内维持50天的葡萄糖稳态。随后他们开发了一种用干扰素γ（ IFN-γ ）短脉冲在干细胞中诱导内源性PD-L1表达的方法，并限制了T细胞的激活和移植物排斥反应。
研究人员总结说：“这些初步研究表明，不需要基因操纵就可以保护HILOs不受免疫系统的伤害。如果我们能够开发出这种治疗方法，患者将不需要服用免疫抑制药物。”
然而，为了确保这种方法在人类身上也能安全使用，还需要在模型动物身上进行更长时间的测试，以确定它们的效果是否持久。不过，据研究人员透露现在有了一种潜在产品，可以在不需要任何设备的情况下用于患者[2]。
关于I型糖尿病：疫情之下发病率增加1倍
糖尿病作为21世纪全世界最大的流行病之一。8月18日，英国帝国理工学院发布了一项研究，认为冠状病毒的刺突蛋白有可能会损害胰腺中分泌胰岛素的细胞，从而引发1型糖尿病。该研究调查了伦敦地区5家医院，共有30名儿童在3月23日-6月4日间被诊断出罹患1型糖尿病，是往年同期数据的两倍左右，而这些儿童中的一部分人感染了或曾感染过新冠病毒。与此同时，随着我们生活环境与生活习惯的改变，糖尿病逐渐占据人们的视野，据估计，1型糖尿病影响着160万美国人，每年的成本高达144亿美元。
1型糖尿病又称为胰岛素依赖型糖尿病或青少年发病型糖尿病。顾名思义，这个病好发于儿童及青少年，且必须每天注射胰岛素才能够使血糖稳定以维持生存。引起1型糖尿病的原因，主要是患者自身的免疫系统缺陷，父母的遗传，还有可能是自身体质弱而出现了病毒感染导致胰岛细胞被破坏。
I型糖尿病通常起病较急，患者体型消瘦，多食、多尿、多饮、体重减轻，三多一少的症状特别明显，病情起伏也比较大，不容易控制，容易发生酮症酸中毒，甚至引起生命危险，所以在临床中应该特别的重视。
世界上首个能躲避免疫系统的人类胰腺细胞簇的生成，无疑将干细胞治疗I糖尿病的临床应用研究往前更推进了一步，但仍然需要更多的研究来不断发掘干细胞对依赖性糖尿病的治疗潜能，从而为糖尿病患者带来福音。
参考文献：
[1] Immune-evasive human islet-like organoids ameliorate diabetes, Nature (2020).DOI:10.1038/s41586-020-2631-z
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2631-z
[2]First immune-evading cells created to treat type 1 diabetes. Salk Institute.
https://medicalxpress.com/news/2020-08-immune-evading-cells-diabetes.html
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