3篇NEJM：PD-1抗体治疗晚期肾癌“疗效不凡”，O药、K药、B药大战在即
药物：PD-1/PD-L1抗体
杂志：NEJM
亮点：
1）两篇NEJM论文公布了Bavencio和Keytruda一线治疗晚期肾细胞癌的结果
2）B药联合axitinib使患者无进展生存显著延长
3）K药联合axitinib使患者总生存期和无进展生存期更长，客观缓解率更高
4）O药、K药、B药晚期肾癌“战场”大战在即
3月21日，顶级医学期刊NEJM同时发布了两篇论文，揭示了以PD-1/PD-L1抗体联合疗法一线治疗晚期肾细胞癌相关的进展。
图片来源：NEJM
题为“Avelumab plus Axitinib versus Sunitinibfor Advanced Renal-Cell Carcinoma”的论文一[1]写道，在一项单组Ib期试验中，PD-L1抗体Bavencio（avelumab）联合axitinib（阿西替尼）治疗使得晚期肾细胞癌患者获得了客观缓解。名为JAVELIN Renal 101的III期试验纳入了先前未接受治疗的晚期肾细胞癌患者，将Bavencio+axitinib与标准治疗sunitinib（舒尼替尼）进行了对比。
患者以1:1的比例被随机分配到“Bavencio+ axitinib组”或“sunitinib组”。“Bavencio+ axitinib组”的患者每两周静脉注射一次Bavencio (10 mg/kg)，此外每天口服2次axitinib（5 mg）；sunitinib组的患者每天口服一次sunitinib（50 mg），持续给药4周（6周一个疗程）。两个独立的主要终点是PD-L1阳性肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。一个关键的次要终点是所有患者的无进展生存期，其它终点包括客观缓解和安全性。
共有886名患者接受了评估，其中442名患者接受了Bavencio+ axitinib联合治疗，444名患者接受了sunitinib治疗。560名PD-L1阳性肿瘤患者中，“Bavencio+ axitinib组”和“sunitinib组”的中位无进展生存期分别为13.8个月和7.2个月；而纳入所有患者一起统计时，两组的中位无进展生存期分别为13.8个月和8.4个月。
图片来源：NEJM
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在PD-L1阳性肿瘤患者中，“Bavencio+axitinib组”和“sunitinib组”的客观缓解率分别为55.2%和25.5%;而纳入所有患者一起统计时，两组的客观缓解率分别为51.4%和25.7%。
“Bavencio+axitinib组”和“sunitinib组”中分别有99.5%和99.3%的患者发生不良事件，每组≥3级不良事件的发生率分别为71.2%和71.5%。
研究小组认为，这些数据表明，接受Bavencio+ axitinib作为一线治疗的晚期肾细胞癌患者的无进展生存期明显长于接受sunitinib作为一线治疗的患者。
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题为“Pembrolizumab plus Axitinib versusSunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma”的论文二[2]写道，在一项纳入先前未接受治疗的晚期肾细胞癌患者的Ib期试验中，PD-1抗体Keytruda（pembrolizumab）与axitinib的联合显示出了抗肿瘤活性，但在这类患者中，是否” Keytruda+axitinib”比sunitinib疗效更好仍未知。
在开放标签III期试验（KEYNOTE-426）中，861名先前未接受治疗的晚期肾细胞癌患者被随机分配，接受“Keytruda+axitinib”（432名患者）或sunitinib（429名患者）治疗。Keytruda每3周静脉注射一次（200mg），axitinib每天口服两次（5 mg）；sunitinib的给药方式与JAVELIN Renal 101试验相同。试验的主要终点是意向性治疗（ITT）人群的总生存期和无进展生存期；关键次要终点是客观缓解率。
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中位随访12.8个月后，“Keytruda+axitinib组”在12个月仍存活的患者比例约为89.9%；sunitinib组这一数据为78.3%。“Keytruda+axitinib组”的中位无进展生存期为15.1个月，sunitinib组这一数据为11.1个月。两组的客观缓解率分别为59.3%和35.7%。Keytruda联合axitinib治疗的益处与PD-L1的表达无关。“Keytruda+axitinib组” ≥3级不良事件的发生率为75.8%，sunitinib组这一数据为70.6%。
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总结来说，研究者们认为，在先前未接受治疗的晚期肾细胞癌患者中，与用sunitinib治疗相比，Keytruda+axitinib联合治疗使得患者总生存期和无进展生存期更长，客观缓解率更高。
在PD-1/PD-L1抗体的竞争中，适应症大战非常激烈。收获最多Keytruda已拿下十多个癌种（上表），但目前已被批准用于肾细胞癌治疗的PD-1/PD-L1抗体只有Opdivo。
去年4月，NEJM杂志也披露了Opdivo联合Yervoy（ CTLA-4抗体）治疗晚期肾细胞癌的数据[3]。
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名为CheckMate 214 的III期试验比较了“Opdivo+Yervoy联合治疗”与sunitinib对先前未接受治疗的透明细胞晚期肾细胞癌的疗效。患者也是以1:1的比例被分配接受“Opdivo+Yervoy”或sunitinib治疗。Opdivo（3mg/kg）和Yervoy(1 mg/kg)每3周静脉注射一次，注射4次后，再每2周注射一次Opdivo（3mg/kg）。Sunitinib的给药方式与JAVELINRenal 101试验相同。共同主要终点为预后风险中等或较差的患者的总生存期、客观缓解率和无进展生存期。
1096名患者中，有550名患者被分配到“Opdivo+Yervoy联合治疗组”，546名患者被分配到“sunitinib组”。两组预后风险中等或较差的患者分别为425人和422人。对这类患者中位随访25.2个月后，“Opdivo+Yervoy联合治疗组”的18个月总生存率为75%，“sunitinib组”的这一数据为60%；“Opdivo+Yervoy联合治疗组”的中位总生存期未达到，“sunitinib组”的这一数据为26个月。两组的客观缓解率分别为42%和27%，CR分别为9% 和 1%，中位无进展生存期分别为11.6个月和8.4个月。
图片来源：NEJM
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“Opdivo+Yervoy联合治疗组”有93%的患者发生了与治疗相关的不良事件，sunitinib组”的这一数据为97%。3级或4级不良事件分别发生在46%和63%的患者中。此外，“Opdivo+Yervoy联合治疗组”有22%的患者因治疗相关的不良事件停药，sunitinib组”的这一数据为12%。
基于这些数据得出的结论是：在治疗预后风险中等或较差的先前未经治疗的晚期肾细胞癌时，与用sunitinib治疗相比，“Opdivo+Yervoy联合治疗”使患者获得了更高的总生存率和客观缓解率。
肾细胞癌是最常见的肾癌类型，占肾癌患者的70%左右。尽管晚期肾细胞癌有相应的治疗药物，但患者的预后仍非常差。大约20%-30%的肾细胞癌患者在初次确诊时已经处于转移的晚期，这类患者的5年生存率大约为12%。
在过去的10多年里，转移性肾细胞癌的治疗有两次重大突破：一是VEGF抑制剂；二是检查点抑制剂。2007年，一项临床试验表明，VEGF抑制剂sunitinib优于IFN-α，之后sunitinib成为一线治疗的新标准。2015年，Opdivo被证明优于everolimus，并很快成为二线疗法，用于一线VEGF抑制剂治疗失败后。2018年，基于CheckMate 214的数据，FDA批准Opdivo+Yervoy联合疗法一线治疗晚期肾细胞癌。
目前，默沙东、辉瑞/默克分别已向FDA递交“Keytruda+axitinib”和“Bavencio+ axitinib”一线治疗晚期肾细胞癌的上市申请，且“Bavencio+ axitinib”已获得突破性疗法认定和优先审评资格，预定审批期限是2019年6月。
以上3项临床试验数据对比（数据来源：NEJM）
对于如何选择以上三种联合治疗方案，NEJM在一篇文章中做了分析（表1总结了这些试验中所有患者群体的主要特征和结果）。文章指出，三项试验有同样的对照——sunitinib。比较Keytruda+axitinib和Bavencio+ axitinib试验表明，尽管Keytruda试验中预后风险良好的患者比例更高，但两种联合疗法的无进展生存期和客观缓解率非常相似；不过，虽然两项试验的随访时间相似，但接受Keytruda+axitinib联合治疗的患者总生存期显著更长。这可能与PD-1抗体的长期效应有关。与Keytruda和Bavencio试验相比，“Opdivo+Yervoy联合治疗”并未使无进展生存期显著延长，但总生存期显著延长，更重要的是，该试验中，CR更高。
文章最后还讨论了用于转移性肾细胞癌的生物标志物。一些研究表明，血管生成、效应T细胞响应、IFN-γ响应以及骨髓炎症基因表达特征可能有助于预测患者对VEGF抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂的响应。此外，先前也有研究表明，PD-L1阳性也可能预示着免疫检查点抑制剂疗效的增加。以上三项试验中用于评估阳性率的方法各不相同，“Opdivo+Yervoy联合治疗”在PD-L1阳性转移性肾细胞癌患者中有效率非常高，但Keytruda+axitinib和Bavencio+ axitinib试验并未报道这样的结果。
相关论文：
[1]Robert J. Motzer et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for AdvancedRenal-Cell Carcinoma. NEJM(2019).
[2]Brian I. Rini et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for AdvancedRenal-Cell Carcinoma. NEJM(2019).
[3]Robert J. Motzeret al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-CellCarcinoma. NEJM(2018).
参考资料：
1# Combination Therapy as First-LineTreatment in Metastatic Renal-Cell Carcinoma
2# 一线治疗晚期肾细胞癌，Keytruda再胜Opdivo
3# 辉瑞提交PD-L1+阿昔替尼治疗晚期肾细胞癌上市申请，获FDA优先审评