【衡道丨干货】边缘区淋巴瘤病理诊断基础
边缘区淋巴瘤（MZL）约占非霍奇金淋巴瘤10％，发病率仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）。
MZL可广泛影响不同器官和结构，根据受累部位的不同，MZL分为三个亚型：淋巴结内边缘区淋巴瘤（NMZL）、结外边缘区黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALToma）和脾边缘区淋巴瘤（SMZL）。其中MALToma最常见，占MZL的70%，SMZL和NMZL分别占20%和10%。
虽然三种亚型均属于惰性淋巴瘤，但在临床特征和病理表现方面存在一定差异。
由于文章篇幅较长，将分成上下两篇，今天先带来上半部分的内容，之后小衡再来分享下半部分，敬请锁定「衡道病理」公众号。
基本概念
1、边缘区（Marginal zone）
狭义的边缘区是指脾脏滤泡套区外的淡染带；
边缘区通常在淋巴结和淋巴组织中不明显；
边缘区发生病变时，可变得明显；
边缘区细胞稍大于套细胞，胞浆淡染或透明。
2、黏膜相关淋巴组织 （mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）
属于外周免疫器官的一种；
包括肠道相关淋巴组织、 鼻咽淋巴组织 （含扁桃体）、支气管粘膜相关淋巴组织和其他尚未完全了解的与黏膜相关的淋巴组织聚集灶；
先天性黏膜相关淋巴组织：如扁桃体等；
继发性黏膜相关淋巴组织：如胃、涎腺、甲状腺等。
3、滤泡植入现象（Follicular colonization）
肿瘤细胞早期一般沿反应性滤泡周围生长，引起边缘区加宽，后期肿瘤细胞侵入并替换反应性滤泡，即滤泡植入，最终导致淋巴结结构破坏；
肿瘤细胞后期可侵入并取代滤泡，即滤泡植入
滤泡植入的肿瘤细胞可出现更多浆细胞分化或母细胞样形态。
4、淋巴上皮病变（lymphoepithelial lesions）
3个或以上肿瘤性淋巴细胞在黏膜腺体内聚集成团，导致上皮变形和坏死；
腺上皮常出现嗜酸性变 、腺体扭曲、变形；
随着病变进展，残留上皮可呈单个或簇状；
是MALT淋巴瘤最具特征性改变；
胃、甲状腺、涎腺及肺 MAlT淋巴瘤常见；
小肠、大肠MALT淋巴瘤少见；
除MALT外，在反应性淋巴组织增生也可出现。
图1：脾脏白髓中的淋巴滤泡，套区周围有一层明显淡染的边缘区细胞。
图2：相比套区细胞，边缘区细胞核体积稍增大，胞浆含量增加，淡染或透明。
图3：淋巴上皮病变，肿瘤性淋巴细胞侵犯腺上皮，部分细胞伴有浆细胞样分化。（图片来自参考文献3）
图4：淋巴上皮病变，随着病变进展，残留上皮细胞可呈单个或簇状。（图片来自参考文献3）
临床特征
边缘区淋巴瘤的共同特征是好发于老年人，是一种相对惰性的小B细胞淋巴瘤，患者预后相对较好。
3种边缘区淋巴瘤根据发生的部位，其临床特征有所不同（如下表所示）。
病理特征
（一）淋巴结边缘区淋巴瘤
1、疾病定义：
是一种原发于淋巴结的小B细胞淋巴瘤；
形态学和免疫表型类似于结外或脾脏型边缘区淋巴瘤（MZL）；
诊断时需除外结外或脾脏病变的证据。
2、结构特征：
可表现为多种结构模式；
肿瘤可呈模糊结节状、滤泡旁或弥漫分布；
部分肿瘤沿边缘区生长，并可见滤泡植入；
常见形态亚型包括MALT型和脾脏型；
MALT型特点：类似MALT淋巴瘤，滤泡通常保存完好，有反应性生发中心和完整套区，单核细胞样细胞通常很丰富；
脾脏型特点：类似脾脏边缘区淋巴瘤，残留的淋巴滤泡通常退化，缺乏形成良好的生发中心，套区减弱或消失；
许多情况下，上述两种类型并不完全对应。
3、细胞特征：
肿瘤细胞通常是异质性、混合性的；
缺乏其他小B细胞淋巴瘤的单一性；
肿瘤由数目不等的中心细胞样细胞、单核细胞样细胞和小淋巴细胞样细胞组成；
不同程度的浆细胞分化（约50%病例）；
可见散在转化细胞或母细胞；
母细胞的比例不到总细胞数量20%
当肿瘤内含有片状浸润的大细胞（中心母或免疫母细胞）时，应考虑向弥漫大B转化；
可能存在上皮样组织细胞；
可能存在嗜酸性粒细胞。
图5：淋巴结边缘区淋巴瘤中可能出现的各种形态的肿瘤细胞。（图片来自参考文献2）
4、肿瘤细胞：
边缘区淋巴瘤的肿瘤细胞可能表现为多种形态，总结如下：
中心细胞样细胞特点：类似滤泡生发中心的中心细胞，小-中等大小，有粗糙的染色质团、不规则的细胞核和稀疏的细胞质；
单核细胞样细胞特点：圆形到不规则细胞核，核染色质浓缩，核仁不明显，胞质丰富、苍白（细胞核之间距离较宽），胞膜明显；
小淋巴细胞样细胞特点：细胞体积较小，核圆形或稍不规则，染色质致密，胞浆稀少；
浆细胞样细胞特点：通常比现在的其他细胞类型稍大，有一个丰富的嗜碱性细胞质的边缘。核染色质通常比成熟浆细胞更分散，可能存在小核仁，Dutcher体可以看到，但通常不如淋巴浆细胞性淋巴瘤LPL常见。
图6：边缘区淋巴瘤，MALT型，滤泡通常保存完好，有反应性生发中心和完整的套区。（图片来自参考文献2）
图7：边缘区淋巴瘤，脾脏型，肿瘤内可见残留、退变的生发中心，套区不明显。（图片来自参考文献2）
图8：边缘区淋巴瘤，脾脏型，退变的生发中心周围，肿瘤细胞稍不规则，有一圈苍白的细胞质，呈单核细胞样。（图片来自参考文献2）
图9：边缘区淋巴瘤，肿瘤细胞胞质丰富、透明，呈单核细胞样。（图片来自参考文献2）
图10：边缘区淋巴瘤，左侧肿瘤细胞呈中心细胞样，右侧肿瘤细胞呈浆细胞样。（图片来自参考文献3）
图11：边缘区淋巴瘤，肿瘤内出现散在浆细胞样细胞以及嗜酸性粒细胞。（图片来自参考文献2）
5、免疫组化：
淋巴结边缘区淋巴瘤缺乏特征性免疫组化，常见表达模式如下：
阳性标记：
广谱B细胞标志物：大部分表达；
BCL2：大多数阳性；
CD43：高达50%的病例阳性；
MUM-1/IRF4：部分浆细胞样细胞表达；
CD38：部分浆细胞样细胞表达；
CD21和CD23：显示植入滤泡（稀疏、不规则）；
Ki-67：通常小于20%（残留滤泡除外）；
kappa和Lambda：轻链限制性表达；
阴性标记：
CD5：大多数阴性，罕见可阳性；
CD23：大多数阴性，但在29%的病例中表达；
Cyclin D1：通常阴性；
生发中心标记物（CD10、BCL6等）：很少表达；
6、分子病理：
淋巴结边缘区淋巴瘤最常发生t（11; 18）/API2-MALT1易位。
7、儿童结内边缘区淋巴瘤（Paediatric nodal marginal zone lymphoma）
临床：
中位年龄为16岁
好发于男性，男女比例20:1；
主要表现在头颈淋巴结；
患者通常无症状；
局限性疾病（90%病例为I期）；
小儿NMZL预后良好，保守治疗后复发率低，生存期长。
病理：
在组织学上，它与成年NMZL相似；
大部分病例表现为滤泡扩张，类似生发中心的进行性转化；
免疫表型与成人NMZL相似。
参考资料：
1.《WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues》
2.《Hematopathology, Second Edition》
3.《Diagnostic Histopathology of Tumors, Fifth Edition》
4.《淋巴瘤病理诊断图谱》
5.张彦宁, 周小鸽, 张淑红,等. 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤的临床病理特征[J]. 中华病理学杂志, 2007, 036（008）:529-533.
6.张彦宁, 郑媛媛, 周小鸽,等. 脾B细胞边缘区淋巴瘤的临床病理观察[J]. 中华病理学杂志, 2009, 038（004）:243-247.