病理文汇 | 琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌
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琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌（Succinate dehyrogenase-deficient renal cell carcinoma）是2016版WHO肾脏肿瘤分类新纳入的一种肾细胞癌亚型，它是由空泡状嗜酸至透明的细胞组成的一类恶性上皮性肿瘤，以瘤细胞琥珀酸脱氢酶( succinate dehydrogenase，SDH) 免疫表达缺失为主要特征。
上海瑞金医院
芮炜玮
主治医师、硕士
病原学
SDH即线粒体复合体Ⅱ，是由包括SDHA、SDHB、SDHC 及SDHD在内的4种亚基组成的酶复合体。它在琥珀酸转变成延胡索酸及线粒体电子传递链中发挥双重作用。SDH亦是一种与肿瘤发生有关的肿瘤抑制基因，当SDH某个亚基发生种系突变时会导致肿瘤发生。在SDH缺陷型肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)中，SDHB缺陷型RCC最常见，而SDHC缺陷型RCC次之，SDHD、SDHA缺陷型RCC则非常罕见。
流行病学及临床特征
SDH缺陷型RCC十分罕见，占所有肾细胞癌的0.05% -0.2% ，发病年龄从14 -76岁，平均年龄为38岁，中位年龄35岁，男性略多于女性。患者多以腹部疼痛或偶然发现腹部肿块就诊，绝大多数为单侧肾脏发生，30%的患者为双侧或多发。SDH缺陷型RCC常伴发其它肿瘤，如副神经节瘤、胃肠道间质瘤。
病理特征
大体形态
一般与周围肾组织边界清楚，边缘呈推挤性生长方式，有时可见包膜；切面呈实性，灰红灰褐色，多囊较罕见。
组织形态
SDHB缺陷型RCC具有嗜酸细胞特征RCC的形态，其组织结构多样，可呈巢状、小管状、腺泡状或实性结构，可伴有囊性变。肿瘤细胞呈立方状或卵圆形，胞质丰富，含有典型的胞质空泡或包涵体，内含嗜酸性液体或絮状物，呈空泡状或絮状/羽毛状改变。细胞核温和，大小较一致，核仁不明显（呈神经内分泌瘤核特征），大部分为低级别的核，少数为高级别的核，甚至可见肉瘤样改变。间质内常见肥大细胞，可出现纤维化、透明样变、出血及骨化，但凝固性坏死罕见，仅见于出现高级别核的病例。SDHC及SDHD缺陷型RCC多同时伴发其它肿瘤，如副神经节瘤、胃肠道间质瘤、垂体腺瘤，组织学常表现为透明细胞型RCC的形态，个别可表现为乳头状RCC的形态，瘤细胞胞浆可见特征性胞质包涵体，含有嗜酸性液体或絮状物。SDHA缺陷型RCC侵袭性较高，常浸润性生长，表现为多种组织结构，可呈乳头、筛状或实性片状，瘤细胞常含有高级别核，可见嗜酸性胞质、胞质包涵体，内含嗜酸性液体或絮状物，呈空泡状或絮状/羽毛状改变。
肿瘤组织与肾实质分界清楚，有较厚的纤维包膜分隔。
肿瘤组织小管状排列，瘤细胞胞浆透明至淡粉染。
肿瘤组织实性片状排列，瘤细胞胞浆呈嗜酸性。
肿瘤组织小管状排列，瘤细胞胞界不清，胞浆透明至淡粉染，呈空泡状。
肿瘤细胞胞界不清，胞浆丰富，呈空泡状、絮状/羽毛状改变，细胞核较一致，呈圆形，形态温和。
免疫表型及基因改变
SDH缺陷型RCC特征性SDHB抗体表达缺失，瘤细胞弥漫表达PAX8、HNF1β及肾特异性cadherin（ks-cadherin），30%病例表达细胞角蛋白，CK7阳性者非常罕见，不表达CD117、CAⅨ及 Vimentin，亦不表达神经内分泌标记物。
SDH相关基因缺陷型RCC，免疫组化均呈特征性的SDHB抗体表达缺失，但罕见的SDHA缺陷型RCC时，SDHA和SDHB免疫组化同为阴性。SDH缺陷型RCC患者均发现SDH种系突变。
CKpan
肿瘤细胞不表达CKpan
CK7
肿瘤细胞不表达CK7
EMA
肿瘤细胞弥漫表达EMA
CAⅨ
肿瘤细胞不表达CAⅨ
Vimentin
肿瘤细胞不表达Vimentin
CD117
肿瘤细胞不表达CD117，肿瘤组织间散在肥大细胞表达CD117
PAX8
肿瘤细胞表达PAX8，定位在细胞核上
SDHB
左图示SDHB表达于正常肾小管，右图示肿瘤细胞不表达SDHB
鉴别诊断
嗜酸细胞瘤
该类肿瘤多见于老年患者，肿瘤与周围分界清楚，瘤细胞胞浆嗜酸，呈实性排列，可混杂管状及微囊结构。瘤细胞表达高分子CK及CD117，不表达Vimentin。
嗜酸细胞瘤有6个不诊断：瘤细胞弥漫成片时不诊断；瘤细胞胞浆透亮时不诊断；CK7弥漫强阳性时不诊断；核分裂像易见时不诊断；有乳头状结构时不诊断；细胞胞界清楚时不诊断。
嫌色性肾细胞癌
嫌色性肾细胞癌的嗜酸亚型，肿瘤通常由淡染及嗜酸性细胞组成，胞膜较厚，细胞边界清楚，类似植物细胞壁，细胞核皱缩伴明显的核周空晕。免疫组化有助于鉴别诊断，嫌色细胞癌肿瘤细胞弥漫表达“三个7”，即CK7、CD117、Claudin 7。此外由于瘤细胞胞浆内含有黏多糖，故Hale胶体铁染色弥漫阳性，且瘤细胞不表达HNF1β。
透明细胞肾细胞癌
透明细胞肾细胞癌多见于老年患者，肉眼观虽为境界清楚的肿瘤，但镜下并无包膜形成。组织学结构多样，可呈实性巢状、管状、腺泡状或乳头状排列，瘤细胞由于胞浆内含有大量糖原及脂类物质，因而呈透明状。值得注意的是，透明细胞肾细胞癌的间质富于纤细的毛细血管网，这对诊断该类疾病有一定的提示作用。此外，该类肿瘤CAⅨ、Vimentin通常呈弥漫阳性，而SDHB染色阴性或弱阳性表达。
肾Pecoma
发生在肾的上皮样型的血管周细胞肿瘤瘤体内含有丰富、纤细的血管网，血管周为成片、成巢或器官样排列的上皮样细胞，胞质常透明，也可呈淡嗜伊红颗粒状，常常有比较明显的核仁，瘤细胞表达黑色素源性的标记物HMB45、Melan A及PNL2。
预后
75%的SDH缺陷型肾细胞癌均为低级别，缺乏凝固性坏死，预后良好，少数患者发生转移，治疗以手术切除为主，并注意定期随访。
综上所述，SDH缺陷型肾细胞癌为罕见病例，且是一种新的肾细胞癌的独立亚型，我们对其组织学形态往往不太熟悉，在日常的诊断工作中，需注意到它典型的胞浆特点，即胞浆透明至嗜酸，瘤细胞胞质呈空泡状或絮状/羽毛状，可见胞质内包涵体。
另外，免疫组化特征性SDHB表达缺失可为SDH缺陷型RCC做出明确诊断。
参考文献：
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