肺癌，乳腺癌，结直肠癌，卵巢癌，宫颈癌！炙手可热的TILs疗法在五大实体瘤中大放异彩
在癌症的早期阶段，免疫系统试图通过动员淋巴细胞中特殊的免疫细胞来攻击肿瘤。-美国癌症研究院（NIH）外科主任Steven Rosenberg
早在1986年，免疫界泰斗Rosenberg及其团队就在一位晚期的黑色素瘤患者手术切下来的肿瘤组织里第一次发现，除了大量的肿瘤细胞外，还有一小部分淋巴细胞，它们已经被认为是拯救晚期患者的宝藏，一种杀癌能力最强的免疫细胞！这就是TILs细胞！
目前TILs疗法已经在各类实体肿瘤中遍地开花，取得振奋人心的临床数据，在国际上引起了巨大的轰动，有望成为攻破实体瘤的又一炙手可热的新武器！
TIL，全称Tumor Infiltrating Lymphocytes，是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞，包括T细胞及NK细胞等。这些细胞是机体在发现体内的癌细胞后调动免疫大军中深入到肿瘤组织内部，对肿瘤有最强的识别、抵抗和攻击作用的一支“超能敢死队”。到达肿瘤内部后，通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞。此外，TIL还能调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。
由于肿瘤患者体内的TILs细胞数量不足，以及肿瘤微环境和PD-1的影响，TILs细胞的功能受到了抑制，不能在肿瘤组织中有效的杀伤肿瘤细胞。
过去三十年间，Rosenberg教授和他的团队一直在致力做一件事情：如何将杀癌能力最强的这部分免疫细胞扩大。最终，他们成功了！现在，科学家已经成功从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫“敢死队”的数量和攻击能力。近年来，TILs疗法在国际上发表了众多重磅研究数据，成为治疗原发或继发肿瘤的新武器。
TILs疗法在黑色素瘤中的研究是最早也是最多的，并且取得的数据也是目前最好的，2009年Rosenberg教授发表的针对黑色素瘤的三项连续的临床试验中，接受TILs治疗的客观缓解率在49％至72％之间。28％达到了完全缓解！值得一提的是，完全缓解的患者大部分可达到临床治愈！早期参加临床试验的黑色素瘤患者有一些完全缓解的时间已经超过了十年，成为超级响应者，这归功于回输到体内的TILs细胞具有持久的识别和杀伤能力。
在今年的ASCO会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-144(Lifileucel）更新了黑色素瘤的临床结果，再次引起了轰动。
不负众望！在最新报道的66例接受过PD-1或靶向治疗进展后的极晚期黑色素瘤患者的试验中，结果显示，接受TILs治疗后：
疾病控制率（DCR）高达80.3％；
客观缓解率达到36.4%；
中位随访时间为8.8个月，未达到中位反应持续时间。
更引人注目的是，患有PD-L1阴性的患者也有响应，这说明对免疫检查点抑制剂无效的患者仍能获益于TIL疗法。
对于PD-1治疗后进展的患者，几乎没有其他治疗选择，这种治疗方案的效果几乎无与伦比。
在化疗期间或之后进展的宫颈癌患者的治疗选择有限，之前报道的晚期宫颈癌化疗或免疫治疗二线治疗的应答率仅在4％-14％之间。而这款新型的非常安全的细胞免疫疗法为晚期宫颈癌患者带来了44%的应答率，并且在一些患者中表现出持久的应答效果，研究人员表示这种治疗方式可以实现长期疾病控制的希望。Iovance公司基于自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）研发的另一款针对其他实体肿瘤的疗法称为LN-145。
2019年6月，FDA基于innovaTIL-04（C-145-04）积极的试验的数据，治疗晚期宫颈癌患者的反应率（ORR）高达44％，授予肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣。Iovance Biotherapeutics公司与FDA进行讨论之后宣布重大喜讯：FDA支持LN-145治疗晚期宫颈癌的监管申请。这一反馈让Iovance公司可能在2020年下半年为LN-145递交生物制剂许可申请（BLA），加快其上市的进程，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。
第二阶段innovaTIL-04（C-145-04）积极的试验在2019年2月4日的数据截止时，有27名可评估的患者。平均注入的TIL细胞：28 x 109；IL-2剂量：6次。
结果显示：
客观缓解率（ORR）44%，完全缓解率（CR）11%，疾病控制率（DCR）高达85%。即12名的患者有效果，包括1名完全应答，9名部分应答和2个未确认的部分应答；
中位随访时间为3.5个月，12例患者中有11例持续应答；
没有任何严重的副作用发生。
研究人员猜想非小细胞肺癌患者通过将TILs和抗PD-1疗法的组合，是否也能出现持久的完全缓解？在今年的AACR会议上，这一组合初步数据公布，非常鼓舞人心。这项试验是由美国知名癌症中心莫菲特癌症研究中心（H. Lee Moffitt ）开展的，Ⅰ期临床结果公布：在12名可评估的非小细胞肺癌患者中，TIL疗法可达到25%的总缓解率，其中2名患者达到持久的完全缓解。
值得振奋的是，大部分患者在接受TILs治疗后，肿瘤病灶都有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病灶直径平均缩小38%！
这项试验的主要研究者Markel教授说，TIL治疗在三名患者中引起了反应，这是“杰出的”。因为在PD-1治疗后，TILs疗法仍具有令晚期转移性非小细胞肺癌达到持久缓解的能力，这是非常了不起的，期待这款疗法能加大研究，早日获批上市，为晚期患者的生命持续续航！（这项研究目前仍在临床试验中，想了解详情的病友可以致电医学部4006667998）。
骨肉瘤（OS）是儿童和青少年中最普遍的原发性恶性骨肿瘤，高峰年龄约20岁，这是一种高度侵袭性并且在早期就会发生全身转移的难治性肿瘤。近日，研究人员首次公布了TIL和抗PD1疗法联合治疗骨肉瘤的安全性和有效性，结果非常积极，给骨肉瘤患者带来了新的希望。
在这项研究中，有30例患者接受了nivolumab（百时美研发的一种PD-1）治疗，而其他30例接受了TILs疗法加nivolumab治疗。
结果显示：
截止到2020年6月1日。第1组的所有患者在最后一次随访评估中死亡，而第2组的30名患者中有10名存活，客观缓解率（ORR）达到33.3%，并且10例患者中有2位患者出现完全缓解，也就是说影像学检查显示病灶完全消失。
平均无进展生存期（mPFS）：3.8 VS 5.4个月；
平均总生存期（mOS）：6.6 VS 15.2个月，翻了一倍多！
（A）PFS曲线（B）OS曲线
其中一位晚期骨肉瘤患者已经出现了双肺转移，TIL加抗PD1治疗后12周后双肺多个转移（蓝色箭头）完全缓解。
这些结果表明，TILs疗法联合PD-1显着提高了转移性骨肉瘤患者的治疗效果。
已经在多种实体肿瘤中获批的免疫检查点抑制剂疗法在卵巢癌（OC）中一直没有成功。因此，研究人员尝试将检查点抑制剂（ICI）联合肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）进行治疗。
6例晚期转移性高级别浆液性OC的患者接受了ipilimumab后进行手术，接受TIL疗法，再接受低剂量IL-2和nivolumab。
结果显示，一名患者获得了部分缓解，其他五名患者经历了长达12个月的疾病稳定期。初步证实免疫检查点抑制剂与TILs疗法结合是可行和安全的。
除此之外，TILs疗法在结直肠癌，乳腺癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，请查看文末相关链接。已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。
Ln-145是一种最新开发的TIL治疗方法，2019年，FDA授予肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，预计2021年上市，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。关于这款疗法全球肿瘤医生网医学部已经写了大量的科普文章，此外，目前有针对各类实体肿瘤的临床试验正在开展，想了解详情的病友可以查看下面文章或直接咨询全球肿瘤医生网医学部（4006667998）
TILs治疗是什么：
《新英格兰医学杂志》：1400亿个免疫细胞进入体内后，她的七个肿瘤病灶全部消退了
晚期实体瘤迎来新希望！新型免疫疗法TILs正式在国内开展临床
高清！免疫系统里面最厉害的“敢死队”竟然深藏在肿瘤中（TILs科普讲座完整版）
先后登上《Science》《Nature》！又一款新型免疫疗法即将上市！
肿瘤的免疫疗法被誉为攻克癌症的希望，不管是目前已经在众多癌症中获批的PD-1免疫检查点抑制剂疗法，还是过继性细胞免疫治疗，以及众多如火如荼研发中的癌症疫苗，都只是免疫学冰山中的一角。研究人员正在挖掘冰山中蕴藏的更多信息，如何控制免疫反应，以及将将这些治疗手段用于临床获得益处，给我们越来越多生存的希望，而攻克癌症的希望，或许就在其中。期待免疫疗法取得更多突破，给癌症患者带来更多奇迹。