肠漏，你必须知道的热知识（五）

近年来，神经疾病和心理疾病患病人数不断增加，许多孤儿病/ 罕见病已经开始成为常见病，比如自闭症、多动症、阿尔兹海默症和帕金森症，更不用说抑郁焦虑等心理疾病像感冒一样流行（精神感冒）。为什么现代人的大脑和神经变得如此脆弱？肠脑心理学认为：原因在于现代人的肠道菌群明显不同于祖先的肠道菌群，即现代化之后人自身基因变化不大，而人的肠道微生物却发生了翻天覆地的变化；只有同时考虑大脑和肠脑（包括肠道微生物）才能更好的防治心理疾病和神经疾病；只有同时考虑人类自身遗传基因（第一基因组）和人的共生微生物基因（第二基因组），才能更好研究和治疗包括上述脑病在内的人类各种疾病^[1]。

肠脑与大脑同步发育，并进行双向交流相互影响。肠道微生物可通过菌-肠-脑轴自下而上把肠道的状况传递给大脑并影响个体行为、情绪、情感和认知，也就是说饮食、药物和抗生素等因素都可通过改变菌群进而影响大脑和行为。大脑也可通过菌-肠-菌轴自上而下的影响肠脑和菌群，即心理压力和情绪也可改变菌群^[1]。

肠道微生物改变造成人的肠道生物屏障功能异常，加上药物、压力、不良饮食、不良生活方式等因素对肠道菌群的干扰，现代人极易出现肠漏甚至脑漏。肠漏脑漏可对大脑和神经系统产生巨大破坏，导致多种神经退行性疾病和神经发育障碍；除此之外，肠漏脑漏还可引发另一种状态，即大脑没有明显的形态改变却存在持续神经炎症和大脑功能受损，这在各种应激相关障碍、慢性头疼、失眠和衰老中极为常见。食与心上期对肠漏脑漏与神经退行性疾病和神经发育障碍的关系做过介绍肠漏，你必须知道的热知识（四），本期将重点介绍应激相关障碍。

应激相关障碍（Stress Related Disorders）指个体遭受生活中的物理、心理或情绪的压力/应激后产生长期的生理、心理和行为反应，从而显著影响正常工作生活，简而言之，就是压力引起的心理行为和生理问题。应激相关障碍不仅仅包括创伤后应激障碍和强迫症，还包括其他各种心理障碍，如抑郁症等精神疾病和肠易激综合征等功能性胃肠病。这些障碍虽然具体原因难以确定，但一般由应激性生活事件/压力性生活事件诱发，而肠漏在其中的作用近年来才逐渐被发现。食与心在肠漏，你必须知道的热知识（三）中详细介绍过肠漏对于应激反应系统的破坏及肠道微生物通过神经内分泌途径对应激激素和性激素等重要激素的影响。肠道微生物是人体应激反应系统的重要元件，肠漏可导致应激反应系统功能损伤和激素水平异常，为个体定下了敏感脆弱的基调，而脑漏则会进一步推波助澜，让个体进一步滑入应激相关疾病的泥潭之中^{[1, 2]}。

肠漏与抑郁症

抑郁症是最常见的心理疾病，食与心在抑郁症到底是心理疾病还是生理疾病中介绍过肠道微生物异常在抑郁症发生中的关键作用。本期从肠漏脑漏的角度进一步解释。

除了菌群异常，肠漏也是抑郁发生的重要推手。十几年前，就有研究者发现，抑郁患者存在肠漏，体内内毒素（肠道革兰氏阴性菌产生）含量明显增加。最新研究也发现，自杀未遂的抑郁症患者体内紧密结合蛋白含量明显低于无自杀倾向的患者和健康对照，而血液中细菌毒素含量明显高于后两者^[3]。

日常生活中，除了抗生素、感染、不良饮食和不良生活方式等会扰乱肠道菌群，损害肠道屏障功能；长期心理压力或创伤性生活事件也会导致个体释放大量应激激素、应激类神经递质和促炎症细胞因子，这些会进一步破坏菌群，增加肠道渗透性/肠漏，引起肠道炎症；细菌毒素进入体内，进一步激活免疫系统，引起外周炎症和系统炎症；大量循环毒素、激素和炎性介质损害血脑屏障，引起血脑屏障渗透性增加/脑漏；HPA轴负反馈抑制能力受损，脑内固有免疫细胞激活，引起神经炎症和神经可塑性降低，脑内神经递质合成异常，如5-HT合成减少；形成恶性循环，出现抑郁症表型^{[4, 5]}。

目前，已经有越来越多的研究者认可恢复健康菌群调整肠脑功能在抑郁症的治疗中的重要性^{[4, 6]}。

肠漏与精神分裂症

精神分裂症（Schizophrenic Disorder），是一种慢性致残性精神障碍，以知觉、思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征，且具有反复发作、不易治愈的特点，给患者及家属带来极大痛苦。精神分裂症也是人们通常印象中的精神病，目前病因并不清楚，患者往往只能靠长期吃抗精神类药物维持正常生活。而由于疾病和药物影响，患者的寿命比普通人群约少28.5年^[7]。

食与心在心理疾病与胃肠道：（五）精神分裂症与肠道微生物介绍过精神分裂症患者的粪便菌群和口腔菌群都发生了明显改变，增加细菌发酵产生短链脂肪酸的饮食则可改善精神分裂症，提示患者存在肠道屏障功能异常和肠脑损伤。2018年5月的一项研究发现，与健康人和其他神经精神疾病患者相比，精神分裂症患者血液细菌多样性明显增加^[8]。2018年11月美国精神分裂症专家发现：在血脑屏障周围的星型胶质细胞和神经轴突中有细菌存在。提示：精神分裂症与穿过肠道屏障进入血液并透过血脑屏障入侵大脑和神经的微生物有关。因而保护血脑屏障防止微生物入侵，可能是精神分裂症治疗和预防的关键。

肠漏与创伤后应激障碍

创伤后应激障碍（Posttraumatic Stress Disorder，PTSD）是最典型的应激相关疾病。个体遭受剧烈应激后会迅速激活应激反应系统，释放促肾上腺皮质激素和皮质醇等应激激素，去甲肾上腺素等应激神经递质，同时免疫系统也发生变化；但应激过后，有的人逐渐恢复正常，而有的人则会长期存在焦虑反应，表现出持续的警觉性增高症状、反复发生的闯入性再体验症状、反应性麻木症状，即罹患PTSD。科学家们正在努力探寻这一差异的原因，肠道微生物研究为这一领域带来了新希望。

PTSD患者交感神经基线反应增强，循环应激递质去甲肾上腺素大量增加；皮质醇水平降低，而促肾上腺皮质激素释放激素和糖皮质激素受体增加，提示HPA轴负反馈抑制功能过强而肾上腺皮质敏感性降低，应激反应系统功能失常；患者同时还伴随慢性炎症，促炎症介质水平增加^[9]。除内分泌、神经和免疫系统外，患者肠道微生物也发生改变。与遭受创伤后仍然健康者相比，PTSD患者的肠道菌群明显发生改变^[10]。

在肠漏（三）中食与心总结过：出生后人体应激反应系统经历程序性发育过程，肠道微生物是人应激反应系统的必需元件，并在其程序性发育调控中发挥重要作用。菌群异常和肠漏会造成应激反应系统发育异常，影响个体的压力应对能力。除了HPA轴，大脑中调控情绪的其他脑区，如杏仁核，同样受肠道微生物影响。杏仁核在人情绪行为和记忆的加工形成中发挥着重要作用，比如恐惧体验和恐惧记忆。与常规小鼠相比，无菌小鼠对于恐惧的记忆减弱，杏仁核内相关基因表达发生改变，如即刻早期基因表达增加，涉及神经活性突触传递的一些基因表达增加；而无菌小鼠早期定植正常菌群能恢复恐惧行为和杏仁核异常^{[11, 12]}。

根据心理疾病的肠道微生物假说，菌群异常只是外在表现，隐藏其后的菌-肠-脑轴（包括应激反应系统）功能异常才是PTSD的关键原因。对于PTSD患者，早年HPA轴发育异常（负反馈抑制能力过强）和免疫发育异常已经为日后埋下隐患，灾难事件只是导火索^[1]。目前尚无针对肠脑和肠道微生物来治疗PTSD的报道，但有研究发现，童年期遭受急性不可逃避应激的幼鼠，补充特定益生元或者特定乳酸菌后，习得性无助行为明显减少，应激相关基因表达和5-HT系统异常明显减轻，神经生长因子水平显著增加^[13]。

肠漏与强迫症

面对压力，人类本能地有很多应对方式和减压方式来渡过难关；但当压力消失时，这些方式如果还必须不断重现以便缓解焦虑，则会影响正常生活，比如强迫症和饮食障碍。

强迫症（Obsessive-Compulsive Disorder，OCD）属于焦虑障碍的一种类型，是一组以强迫思维和强迫行为为主要临床表现的神经精神疾病，其特点为有意识的强迫和反强迫并存，一些毫无意义、甚至违背自己意愿的想法或冲动反反复复侵入患者的日常生活。患者虽体验到这些想法或冲动是来源于自身，极力抵抗，但始终无法控制，二者强烈的冲突使其感到巨大的焦虑和痛苦，影响学习工作、人际交往甚至生活起居。

强迫症的具体机制尚不明确，但诱因多为压力性生活事件（包括怀孕）。现有治疗手段只能缓解强迫症，而无法治愈，肠道微生物的研究可能会为OCD的防治带来巨大改善。

研究发现，HPA轴过度激活、脑5-HT系统异常和谷氨酸系统异常、神经环路异常、自免疫攻击和菌群异常都可能在OCD中发挥重要作用，而上述所有症状均可由肠漏引起，通过菌群调整改善^[14-16]。虽然目前关于肠道微生物与OCD的直接研究并不多，但补充特定微生物明显改善强迫症状的研究结果确实令人振奋^[17]。

肠漏与饮食障碍

享受美食是很多人常用的减压方式。一般吃一两顿美食就可重振旗鼓正常生活，而当饮食成为减压的必需方式甚至扰乱日常生活和健康时，就会出现饮食障碍。饮食障碍（Eating Disorders）也是一类常见心理疾病，主要包括神经性贪食症（Bulimia Nervosa,BN）、暴食症（Binge Eating Disorder，BED）和神经性厌食症。饮食障碍与菌-肠-脑轴功能失常密切相关^{[18, 19]}，食与心在好食物与好感觉食物系列特别是其（一）和（二）中也介绍过人的饮食行为和食欲可受肠道微生物调控。饮食障碍中最受关注的是神经性厌食症，本期以此为例进行介绍。

神经性厌食症（Anorexia Nervosa，AN）是致死率最高的一种心理疾病，主要特征是患者对自己的体重和体型有扭曲认知，并通过节食、催吐和过量运动等各种手段，有意造成并维持体重明显低于正常标准甚至危及生命。

正常情况下，人的饮食受下丘脑摄食中枢（饥饿-饱食环路）控制，而饮食带来的情感满足则来自于大脑奖赏系统。饥饿-饱食环路主要由两类神经元组成，一类神经元可分泌AGRP和神经肽Y（NPY）促进摄食减少能量消耗，另一类则分泌α促黑素细胞激素（α-MSH）抑制饥饿增加能耗（这类细胞同时还可表达可卡因和苯丙胺转录调节肽）。饥饿状态下，胃饥饿素会结合AGRP/NPY神经元上的相应受体，并抑制α-MSH 通路，从而刺激进食。奖赏系统则受多巴胺/DA、5-HT、谷氨酸和内源性阿片肽等调控，积极情绪、食物和药物等刺激这些神经递质则会产生愉悦感^[20]。

神经性厌食症的病因目前并不确定，但研究显示AN患者的摄食中枢和奖赏系统功能异常，导致患者可能存在饥饿成瘾，大部分AN患者存在阿片肽系统激活，饥饿和运动会刺激阿片肽系统，促进这种异常的进食模式固定下来。患者HPA轴长期激活，循环皮质醇水平增加；患者存在胃饥饿素抵抗，对于促进进食信号不敏感；患者肠道微生物发生了明显改变，肠道渗透性增加/肠漏，血液细菌毒素含量增加，体内抗α-MSH自身抗体增加，导致饥饿-饱食环路受损^{[21, 22]}。

简而言之，不良饮食和压力等因素会破坏肠道菌群，引发肠漏；肠道渗透性增加导致细菌蛋白入侵，引起炎症和自免疫攻击；肠漏还可通过神经和内分泌途径影响大脑，导致脑摄食中枢和奖赏系统功能异常，从而使得异常饮食模式固定下来；出现神经性厌食症症状^{[18, 20]}。

目前，不少研究者已经在尝试结合肠道菌群调整来治疗包括AN在内的饮食障碍^{[18, 22]}，食与心会一直关注该领域进展。

脑漏与成瘾

成瘾/滥用（Addiction / Dependence / Abuse），是指个体对某种物质/食物的使用/食用产生依赖，必须不断进行该活动，一旦停止会产生明显的生理和心理反应的行为。经典成瘾多指对药物成瘾，如鸦片、海洛因和麻黄碱等让人望而生畏的危险药品，最新的成瘾范围更加广泛，甚至包括游戏和上网等。食与心在心理疾病与胃肠道（十）心理疾病与胃肠道：（十）物质成瘾与肠道微生物中介绍过异常微生物是成瘾持续和难以戒断的关键帮凶，本期主要介绍最容易被人忽视轻视，却能对健康产生重要影响的酒精成瘾和食物成瘾。

酒精成瘾/酒精依赖/酒精使用障碍指个体对酒精具有强烈渴望，不满足会产生明显的生理（如失眠）和心理反应（如焦躁不安），满足后这些症状消失或部分消失，进入下一轮循环。一次醉酒即可引发肠漏，而长期摄入酒精，对肠道屏障和血脑屏障的破坏会更加严重。大量酒精毫无疑问会改变菌群，破坏肠道屏障/引起肠漏，导致细菌易位和毒素入侵，引发外周炎症和神经炎症，破坏血脑屏障/引起脑漏，抑制神经生长增加神经退化，损害菌-肠-肝轴和菌-肠-脑轴功能，对个体生理和心理健康产生严重影响^{[23, 24]}。本期从酒精的独特破坏和成瘾方面进行简单介绍。

酒精（即乙醇）进入人体后，主要通过人体自身的乙醇脱氢酶代谢为乙醛，再通过乙醛脱氢酶代谢为乙酸。某些肠道细菌也可将乙醇代谢为乙醛。乙醛对身体危害比甲醛更大，更严重的问题是不是所有人都具有高效和大量的乙醛脱氢酶，缺乏乙醛脱氢酶的人只能靠少量自身携带的微生物帮忙，这类人即便少饮也容易醉酒。除此之外，染色体乙醇氧化系统也可代谢乙醇，但该过程会产生氧自由基，增加细胞氧化压力。肠细胞膜上的磷脂和游离脂肪酸也可与酒精产生反应。小肠长期有酒精存在时，除了乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶通路系统工作，其他乙醇代谢通路同样会激活。也就是说，酒精不仅会破坏紧密连接，抑制紧密结合蛋白合成，增大肠细胞间的缝隙，促进细菌进入体内；同时还直接破坏肠细胞功能，使细菌可直接穿过肠细胞，跨细胞膜进入体内^[25]。

酒精诱发肠漏和细菌过度生长会引起肠道炎症，导致细菌毒素大量增加，高水平循环细菌毒素不仅会破坏肝脏，还会破坏大脑，引起神经炎症^[25]。

也就是说，长期摄入酒精会在肠道喂养出嗜酒的微生物并促进这些微生物大量增长；酒精会增加肠道屏障渗透性，除了破坏肠细胞间紧密连接，酒精还会直接破坏肠细胞使得有害物质和微生物可直接穿过肠细胞入侵体内；细菌易位增加，大量细菌内毒素和外毒素进入循环，免疫反应增加（炎症和自免疫），在外周引起肝损伤和系统炎症；在中枢会增加血脑屏障渗透性/脑漏，引起神经炎症和大脑奖赏系统功能异常；形成酒精成瘾的恶性循环^[23-25]。

近年来的研究不断提示肠道微生物在酒精成瘾中的作用，研究者已经在尝试利用微生物干预和粪便菌群移植来治疗酒精成瘾及相关疾病^[26]。金锋实验室也在多年研究实践中发现有益微生物对酒精依赖有好的抑制效果。

食物成瘾（Food Addiction）最早于2007年被美国耶鲁大学专家提出，主要表现是对特定食物（主要是高糖高脂类高热量食物如垃圾食品）有强烈渴望，不吃就会难受和焦躁，甚至出现一些病态的表现。虽然目前对于食物成瘾还没有规范的医学诊断标准，但食物成瘾的危害却不仅仅是肥胖这么简单，食与心本期特意对此进行介绍。

在人类进化的大部分时间里，高热量食物都是稀缺资源，因此人类进化出了偏好高热量食物的本能。这些食物食用后不仅会影响大脑摄食中枢，同时还会激活大脑奖赏系统，促进相关脑区释放多巴胺和内啡肽，让人获得好的感觉，这也是好感觉食物这个词的来源。在人类生活的大部分时期，这种偏好和奖赏好感觉食物的生物学机制对于人类生存都发挥过非常积极的作用^[27]。

但在热量过剩的现代社会，这种偏好和奖赏机制却带来了很多不利影响，食与心在好食物与好感觉食物专题做过详细介绍，过量好感觉食物会损伤肠道屏障，引发肠漏，大大提高糖尿病、脂肪肝、心理疾病甚至癌症风险。本期不再赘述，主要从肠漏和成瘾角度进行介绍。

饮食是减轻压力改善情绪的一种常用手段，特别是食用高热量食物比如蛋糕点心冰激凌。食用这些食物会迅速激活奖赏系统，大脑释放多巴胺和内啡肽，让人心情愉悦；但是当这种减压方式过于频繁使用时，大脑奖赏系统会变得迟钝/不敏感，即食用更大量的好感觉食物才能获得愉悦感；过量好感觉食物改变菌群和代谢，引发肠漏和胰岛素抵抗；食用其他食物无法满足，只有食用好感觉食物才能心情愉快；不食用好感觉食物会焦躁不安，食用后改善。这种模式固化下来，形成恶性循环，即食物成瘾^[20]。

与神经性厌食症相反，在食物成瘾中，人体促进食激素和路径被激活，而抑制进食的通路和激素被抑制或不敏感；过量摄入好感觉食物而非饥饿才能激活奖赏系统。同成瘾药物如可卡因一样，好感觉食物同样会让人上瘾，形成循环，而异常的菌群会在这个循环的固定中发挥推波助澜的作用，同时参与戒断时的生理和心理反应^[20]。

日常生活中，应激/压力无处不在，肠漏情况下，个体菌-肠-脑轴功能和应激反应系统功能异常，个体会产生更强烈的应激反应，做出不适宜的应对，而在持续的应激反应或不适宜的应对方式固化下来形成恶性循环时，则会出现各种应激相关障碍。除了上文所述障碍，广泛性焦虑、惊恐发作、社交焦虑、躁狂症、双相障碍、功能性胃肠病（如IBS）等其他应激相关障碍都与菌-肠-脑轴功能异常密切相关，只有在治疗时同时考虑菌-肠-脑轴和菌群调整才能更有效地治疗这些障碍^{[1, 4]}。

高尔基说过“苦难是一所大学”，那为什么有的人能化压力为动力顺利毕业，而有的人却被苦难压垮，消极延期呢？肠脑心理学认为，关键在于这个人的菌-肠-脑轴（包括应激反应系统）功能是否正常^[1]。同样面对压力和失败，肠脑轴正常的人会更加坦然，会坚持不懈，认为失败是成功之母；而肠脑轴功能异常者在失败面前会一蹶不振，萎靡颓废，无法承受压力。

食与心温馨提示：为了更好更快乐的生活，每个人都需要保护好自己的菌-肠-脑轴（特别是其中的应激反应系统）。下期食与心将介绍肠漏对于大脑慢性功能障碍的影响，敬请关注！

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