免疫药物如何选，才能疗效好还负担小？
作者:左手曦月右手清阳
对于大多数癌症病友及其家庭来说，“有药可用”和“负担得起”是两个永恒的话题。而后者显然更牵动家人的情感和社会的神经。
继1月8日，与癌共舞论坛解读纳武利尤单抗（俗称“O药”的欧狄沃）的患者援助政策调整（点此阅读原文）后，很多病友在微信社群中建议我们进一步帮大家梳理一下PD-1类药物该如何选择、用药决策应考虑哪些因素。
我们于是决定借现有的免疫药物举例子、列数据、打算盘，为大家的用药选择提供基于药物经济学视角的参考框架。
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用药选择，先看适应证
适应证，是指药物或治疗方法适用的范围和标准。在适应证范围内用药，是规范治疗的前提。
病友们判断一种药物是否“可以用”，可以分两步走。
首先，是要看这种药物在我国获批的适应证是否与自己的病情（癌种、分期、分型和既往治疗史等）一致。当我们在医院接受规范治疗时，医生也会严格按照适应证和治疗指南的推荐开具处方、提供治疗用药建议。
下图表格中列举了目前在我国获批的全部免疫治疗药物及适用的癌种，病友们可以先据此初步了解在自己的癌种中有哪些药物获批。
图1. 我国获批的全部免疫肿瘤治疗药物及适用癌种
作图：与癌共舞论坛
接着，需要进一步了解这种药物在自己所属癌种中的适应证。
以很多病友熟悉的O药为例。目前，O药在我国有3个癌种的适应证，分别为：
图2. 纳武利尤单抗是以上三种适应证在我国
唯一获批的PD-1抑制剂
如果肺癌、胃癌和头颈鳞癌的病友符合上图中标示的具体情形，就属于符合O药适应症（具体治疗以医嘱为准）。
然而现实中，很多病友都会问：我的疾病目前并不在某种药物的适应证中，可以在适应证外“超前用药”吗？
我们的观点是：不建议。
一方面，适应证外用药存在安全性、有效性风险。要知道，任何药物获批的适应证，都需要通过大规模临床试验数据证明用药安全且有效。
比如O药在肺癌中的适应证，就得到了以中国患者为主的III期临床研究CheckMate-078的大量数据支持。这项研究显示：无论PD-L1表达与否，也无论鳞癌还是非鳞癌，O药都能为无驱动基因突变的非小细胞肺癌患者带来长期生存获益1。随访结果显示，在二线获益于欧狄沃治疗的患者中，有19%的患者生存期超过三年，有1/3的患者在3年时仍持续应答。
在O药的胃癌适应证中，一项名为ATTRACTION-2的III期临床试验显示，与对照组相比，经两次或以上全身治疗的晚期胃/胃食管连接部患者一旦从O药中获益，就有61.3%的概率可延长生存期至两年以上。与对照组相比，O药更使得患者的一年生存率翻倍，达27.3%2。
而在头颈鳞癌中，CheckMate-141临床研究显示，与标准治疗相比，O药可降低头颈鳞癌患者死亡风险32%，提高两年生存率近3倍（16.9%，标准治疗组6.0%），且副作用风险显著小于标准治疗组3。
正是基于大量坚实的临床数据支持，O药才在上面三个癌种的适应证中成为唯一获批的免疫药物，并全部获得CSCO诊疗指南的I级专家推荐。
而适应证外用药，安全性和有效性都缺乏证据支持，风险暗流涌动。
特别需要提醒病友们的是，每个国家的药物适应证审批都需要参考相应的临床试验数据（如O药的三个适应证获批所依据的临床研究，基于中国患者，或纳入亚裔患者亚组）。疾病的特点和免疫系统的应答在不同人种中可能存在差异，即使某些药物的某一适应证在国外已获得审批，也未必适用于我国病友；在某种疾病的一线治疗中具有优势的药物，在二线治疗使用时可能丧失优势。这样的例子在肿瘤治疗领域屡见不鲜。
因此，病友们应尽可能地在适应证内选择药物，坚持规范治疗。
另一方面，适应证内用药符合经济性原则。肿瘤治疗是一个长线的系统工程，每一分钱都需要花在刀刃上。大部分病友在选择药物时，会综合考虑患者援助政策、报销比例等经济因素，但享受这类政策的前提就是在适应证内用药。
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算经济账，注重初治成本
如果我们所属的适应证幸运地存在多种药物可供选择，而这些药物都提供了形形色色的患者援助计划，又应该如何作出用药决策呢？
此时，我们不妨算一算经济账。
各类患者援助项目中，有两个数额值得额外关注：一是年度自付总额，二是初始治疗成本（试错成本）。在很多情况下，不同药物的年自付总额差距并不显著。此时，初始治疗成本就值得重点考虑，因为它在根本上决定了病友们能否尝试新药并初步观察治疗效果。
我们还是来看O药，毕竟进口免疫药物的经济成本是病友们当前格外关注的焦点。
根据中国癌症基金会最新调整的患者援助政策，O药患者援助方案采用年度“3+3，后续3+X”循环。也就是说，符合项目标准的病友在每年度内首次自费购药三次，可获得三次药品援助，再自费购药三次，便可获得该年度内剩余的所有药品援助。
在这一政策下，病友们尝试O药标准治疗的初试成本，就是“3+3”阶段自付购买三次O药的成本。
以体重60kg的患者为例，在规范治疗下，O药使用剂量为3mg/kg，则该患者每一疗程需使用O药180mg，2周一次。目前O药100mg规格药物的市场价格为9260元，40mg的价格为4591元。那么，每疗程（100mg+40mg*2）的总费用为18,442元。
通过患者援助计划的“3+3”部分，每年度前6次、共12周的O药初始治疗自付部分约为5.5万元。
目前，K药公布的更新方案为“首次2+2，后续2+N”（最多两年），其首轮12周初始治疗的自付费用约为7.2万元。
病友们可能会感到好奇：为什么两种免疫药物，患者援助项目中的首轮治疗都是12周呢？
其实这并不是一种巧合。
研究表明，多数肿瘤患者在PD-1治疗进行到第12周时，已经产生应答。也就是说，病友们在这个时间点初步可以知晓自己是否能从PD-1治疗中获益。
而较低的首轮治疗费用，意味着更多病友有机会尝试最新的免疫治疗药物，并可能因此柳暗花明，找到治疗新路径。
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长线权衡，考量综合成本
治病如同购物，明面的价格易算，潜藏的得失难察。如果要把经济账算明白，还有一些与治疗选择相关的长期收益或成本需要考虑在内。
我们以往给大家讲肿瘤营养管理时经常告诉大家：吃饭吃好了，吃药就能吃少了，因为营养好的患者治疗应答率高、副反应小，连住院时间都比营养不良的患者少。这就是“营养”的长期经济效益。
类似的原理在肿瘤免疫治疗中同样成立。
在肺癌治疗中，药物经济学家就发现，与传统的多西他赛化疗方案相比，O药能够显著降低住院率高达46%。而由于良好的有效性和安全性，O药可以减少患者约59%的后续治疗费用，并节约98%的不良反应管理费用。
这也使O药成中国首个、也是目前唯一能够在中国患者人群中证明具有明确药物经济学价值的PD-1抑制剂。
风物长宜放眼量，医药进步带给我们更长的生存时间的同时，对药物经济学的评价也值得被纳入更深层次的考量。
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补充保险，分担自费比例
除了前面提到的因素，病友们还可以了解自己有意向选择的药物是否参与了补充医疗保险和商业健康保险项目，能否参与保险赔付或二次报销，进一步降低自付比例。
为了构建多层次的医疗保障体系，我国地方政府积极探索创新支付模式，覆盖肿瘤药物报销的地方附加补充医疗保险和商业健康保险也在各地开花。
和普通的商业保险不同，这类带有政策导向的保险在部分城市允许肿瘤患者带病参保。
以珠海为例。当地政府主导了一个名为“大爱无疆”的附加补充医疗保险项目，每年只要缴纳190元即可参保。
如果一位病友（还是假设他/她60kg体重）使用O药进行规范治疗，在带病参保情况下，自负的费用在患者援助项目（11万元）基础上扣除起付标准（1万元）后，可再报销60%。最终的实际年自负费用有望降低到5万左右。
而如果是健康人群（包括癌二代子女）参保后罹患疾病，在患者援助计划基础上扣除起付标准（同样是1万元）后，可再报销90%。最终的年自负费用可低至2万以内。
就冲这件事，我能把户口迁到珠海。
目前，我国已经有43个省市将O药纳入了地方附加补充医疗保险或商业健康保险项目，其中包括珠海、佛山、大连、桂林、南通、广州、徐州、德阳、苏州、衢州、绍兴、南京、惠州、无锡在内的14个城市可以带病参保。未来这些地域也将进一步扩大。
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结语
医学的进步，总是带给我们新的希望与曙光。而多方协力下的政策完善和外部支持，又让我们能够轻装上路，大步向前。
在某种意义上，我们常常钦佩老病友的长期生存，又羡慕新病友总是赶上更好的时代。
最后，提醒已经通过患者援助项目使用免疫治疗的病友们，不要忘记关注援助政策调整后的新老病友衔接安排。
根据O药的老患者过渡政策：
2021年1月1日（含当日）前已提交本周期申请但未批准领药的患者：完成当前援助周期（3+3或3+4）申请及领药后，可申请新方案的第二阶段（3+X）。当前援助周期患者第一次自购药的用药时间为新方案第一个申请年度的起点。
2021年1月1日（含当日）前已提交本周期申请且仍在领药患者：完成当前援助周期（3+3或3+4）领药后，可申请新方案的第二阶段（3+X）。当前援助周期患者第一次自购药的用药时间为新方案第一个申请年度的起点。
2021年1月1日（含当日）前已完成上周期领药但未提交下一周期申请的患者：直接进入新方案的第二阶段申请（3+X）。最近一次3+3或3+4援助周期患者第一次自购药的用药时间为新方案第一申请年度的起点。
对于未连续用药的特殊情况患者，可致电项目热线 400-669-0906详细咨询。
更多关于患者援助政策的信息，大家可以登陆项目官方网站了解。
参考文献
1.Checkmate-078 3 years follow up.
2.Chen L-T. et al. A phase 3 study of nivolumab in previously treated advanced gastric or gastroesophageal junction cancer (ATTRACTION‑2).
3.Robert L. Ferris, George Blumenschein Jr., et al. Nivolumab vs investigator’s choice in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: 2-year long-term survival update of CheckMate 141 with analyses by tumor PD-L1 expression, Oral Oncology 81 (2018) 45-51
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