肠源性高草酸尿症的病理生理及治疗
Review Clin J Am Soc Nephrol . 2021 Mar 8;16(3):487-495. doi: 10.2215/CJN.08000520. Epub 2020 Sep 8.Pathophysiology and Treatment of Enteric Hyperoxaluria
肠源性高草酸尿症是一种独特的实体，它可能是由促进脂肪吸收不良的多种胃肠道疾病引起的。这反过来又导致膳食草酸盐的过度吸收和尿草酸盐排泄增加。高草酸尿症会增加肾结石的风险，在更严重的情况下会增加 CKD 甚至肾功能衰竭的风险。近几十年来，肠道高草酸尿症的患病率有所增加，主要是因为吸收不良的减肥外科手术越来越多地用于治疗复杂的肥胖症。这篇肠道高草酸尿症的系统评价是作为肾脏健康倡议赞助项目的一部分完成的，该项目描述了肠源性高草酸尿症的病理生理学、原因、结果和治疗。目前的治疗选择仅限于纠正潜在的胃肠道疾病、强化饮食调整以及使用钙盐来结合肠道中的草酸盐。目前缺乏这些治疗对临床显着结果（包括肾结石事件或 CKD）的影响的证据。因此，需要进一步研究以更好地确定影响不良结果风险、可用治疗策略的长期疗效的精确因素，并开发新的治疗方法。
肠源性高草酸尿症的病理生理学
草酸来自多种饮食和内源性来源，是人体代谢的最终产物。在正常情况下，一小部分摄入的草酸盐会被吸收（通常为 5%–10%），而大部分尿液草酸盐来自内源性肝脏生成 (1,2)。从饮食中吸收的或内源性产生的任何草酸盐都被输送到肾脏，在那里自由过滤并作为尿草酸盐排出体外 (3)。GI 草酸盐吸收或肝脏草酸盐产生的增加会增加血浆草酸盐，从而增加尿草酸盐，并增加结石形成和其他肾脏不良后果的风险，例如肾钙质沉着症（图 1）（4）。肠道高草酸尿症可由膳食草酸盐的生物利用度增加或 GI 增加草酸盐渗透性。在动物模型中，草酸盐进入肠腔的肠道分泌减少也与高草酸尿症有关 (5,6)。膳食草酸盐的生物利用度部分取决于摄入食物的钙含量，因为钙可在肠腔中形成不溶性草酸钙盐，并在粪便中排出。膳食中游离脂肪酸摄入量的增加，或它们在小肠中的吸收不良，会导致更多的脂肪输送到结肠，在那里它可以结合膳食钙，从而增加可被吸收到血液中的游离草酸盐。胆汁盐和脂肪酸不仅决定了肠道中可溶性草酸盐的生物利用度，它们还可以增加肠道局部膜的通透性，从而促进草酸盐的吸收 (7)。因此，任何原因引起的脂肪吸收不良的净效应是增加管腔草酸盐进入血液的吸收。草酸盐稳态可能会受到肠道微生物群和遗传异常的影响。过去 20 年的研究已经确立了草酸盐稳态中的肠道微生物组 (8,9)。某些细菌菌株，包括草酸杆菌属、双歧杆菌属和乳杆菌属，可以降解草酸盐并且可能能够调节肠道草酸盐的分泌 (6,10)。此外，动物研究表明 SLC6 阴离子交换器家族的遗传缺陷可能导致肠道高草酸尿症 (11,12)。然而，两者在人类疾病中的作用仍有待确定。
肠源性高草酸尿症的病因
肠源性高草酸尿症常见于影响脂肪吸收的消化系统疾病，如克罗恩病、囊性纤维化、慢性胆道疾病、胰腺病和短肠综合征(13).与脂肪吸收不良相关的慢性腹泻可能导致尿量减少、低柠檬酸尿和低镁尿，这进一步增加了结石形成的风险。由于脂肪吸收改变，用于减肥的外科手术与肠道高草酸尿症和更高的结石风险有关。空肠回肠绕道手术几乎普遍与肠道高氧尿症有关，但由于这种和其他并发症，在 80 年代初期被放弃 (14)。在此期间，该程序在很大程度上被 Roux-en-Y 胃绕道术 (RYGB) 和胆胰分流术，这也会导致肠道高草酸尿症、草酸钙肾结石和草酸肾病。减肥手术的非转移性手术（即限制性手术），例如袖状胃切除术，似乎很少引起肠道高草酸尿症，并且与肾结石风险显着升高无关 (15)。在过去的 10 年中，袖状胃切除术的使用有所增加，并且RYGB 减少；因此，肠溶与减肥手术相关的高草酸尿症可能会随着时间的推移而下降。尽管如此，每年仍进行数以万计的 RYGB 手术，并且先前接受过 RYGB 和其他吸收不良手术治疗的高危患者数量将非常可观。
最近的一项研究表明，使用可改变肠道微生物组的抗生素 (16) 会增加肾结石的风险 (17)。因为良好的观察证据支持草酸杆菌、双歧杆菌、乳杆菌和其他肠道微生物群在维持草酸盐稳态方面的潜在作用，这种相关性是有效的，但需要更多的研究来确定这种关系的因果关系和确切机制(s) 涉及。
美国肠源性高草酸尿症的流行率 肠源性高草酸尿症及其主要并发症（肾结石和 CKD）的流行率仍不明确。2019年美国肾功能衰竭相关肠道疾病患者总患病率和/或复发性肾结石估计为 250,000。这最常见的原因是 RYGB 肥胖手术（ap-约 60%）、炎症性肠病（约20%)、乳糜泻 (8%) 和慢性胰腺炎 (4%)。
肠源性高草酸尿症中的肾结石
肾结石是肠道高草酸尿症的公认并发症 (18)，尿草酸盐排泄似乎与结石风险相关。在 RYGB 后对 762 名患者进行的一项研究中，尿草酸盐随时间增加，并且在发生结石的患者中最高（结石形成者为 63 mg/d，而非结石形成者为 42 mg/d，P，0.001）（15）。在另一个系列中，结石形成RYGB 后风险也增加（比值比，1.4；95% CI，1.1 至 1.8；P50.006），结石患者尿草酸排泄增加更多 (19)。最后，对包括 277 名 RYGB 前后患者在内的 7 项研究的分析发现，尿草酸盐增加 50% 是 RYGB 后主要的结石风险因素之一 (20)。
RYGB 术后 10 个月至 6 年报告的结石发生率为 0.02% 至 18%（表 1）。在报告了术前和非手术对照数据的研究中，与术前相比，术后结石发生率高出 7%，与肥胖和未进行手术的受试者相比，结石发生率高出 3%–7%进行手术。最近的一项荟萃分析报告称，RYGB 结石形成的综合相对风险为 1.79（95% CI，1.54 至 2.10）（21）。在导致更明显吸收不良的手术后（即，极 RYGB 或胆胰分流术），与非手术对照相比，肥胖者患者的结石风险增加了五倍(15)。在对 24 项研究的详细文献回顾中，总共包括 6777 名接受过减肥手术并有结石病史的患者和 7089 名非结石形成对照者，非结石形成者的结石发生率高两倍 (9%) ，在有结石病史的患者中高出四倍 (17%) (20)。减肥手术以外的吸收不良疾病也与肾结石风险相关，研究报告的结石发生率在 2% 到 38% 之间（表 2）。炎症性肠病和高草酸尿症患者结石发生率为 35%，而炎症性肠病患者结石发生率为 23%。尿草酸盐排泄正常 (22)。
在接受肠切除术的患者中，结石的发生率与切除的长度相关 (23,24)。然而，切除的肠段很重要，因为小肠的损失有利于脂肪吸收不良，而病理性草酸盐吸收增加。因此，接受结肠切除术的患者（例如溃疡性结肠炎）患肠道高草酸尿症的风险较低。与没有囊性纤维化的年龄匹配对照 (1%–2%) 相比，3%–6% 的囊性纤维化患者患有肾结石。建议的机制包括由于脂肪吸收不良、低柠檬酸尿、抗生素暴露和缺乏形成氧化草杆菌定植而导致的过草酸尿 (25)。最近，在囊性纤维化小鼠模型中，SLC26A6 表达和 SLC26A6 介导的肠道草酸分泌存在缺陷，并且与尿草酸盐排泄和血浆草酸盐浓度增加 2.5 倍有关 (26)。其他肾脏并发症和自然病程 越来越明显的是，尿草酸盐是一种风险，其他肾脏病变的因素，包括 AKI 和 CKD (27-30)。AKI 发生在患者摄入乙二醇后，乙二醇在肝脏代谢为草酸盐，或与大量食用水果，如大黄和杨桃（两者都富含草酸盐）（31）。草酸钙晶体可在肾小管内沉淀，与上皮细胞结合并导致梗阻。附着的晶体可以被吞噬并转入肾间质 (32)。由此产生的炎症介质的释放可导致草酸盐肾病和肾脏进行性丧失的可能性 (33)。动物研究的证据表明草酸钙晶体诱导的炎症可能由 NLRP3 炎症小体介导，与在痛风（尿酸）和动脉硬化（胆固醇）中观察到的晶体诱导炎症的途径相同（34）。NLRP3 刺激 TGF-b 释放与肾纤维化和肾功能逐渐丧失有关。高草酸尿症动物模型中的 (35)。同样，RYGB 术后患者的肾活检标本显示弥漫性肾小管退行性改变、丰富的肾小管草酸钙沉积物和不同程度的肾小管间质瘢痕形成 (28)。
肠道高草酸尿症中的草酸盐肾病可导致进行性肾脏恶化，最终导致需要透析的肾衰竭 (27-29,36,37)。需要减肥手术的肥胖综合征患者通常患有潜在的 CKD (27,38)。因此，术后高草酸尿症和肾结石形成使该人群进一步面临肾衰竭的长期风险。患者胰腺功能不全，如囊性纤维化中可能发生的，可以也会因草酸盐肾病而发展为肾功能衰竭，特别是如果他们不依从胰腺酶替代疗法 (39)。
当 GFR 低于每 1.73 平方米 30-40 毫升/分钟时，血浆草酸盐水平会增加。这反过来又会促进草酸钙在肾外组织中结晶和沉积，这一过程称为全身性草酸中毒 (40)。极少数情况下，患有 CKD 和严重继发性高草酸尿症的患者会出现系统性晶体沉积在视网膜、关节和皮肤中，特别是当口服高剂量维生素 C 时，维生素 C 代谢为草酸盐 (41,42)。患者因草酸盐肾病而接受肾衰竭移植后，他们仍然存在在同种异体移植物中有复发性草酸盐肾病的风险 (43)。在一个有 3 名患有需要移植的肾功能衰竭的肠道高草酸尿症患者、2 名复发性草酸盐肾病和 1 名需要进行第二次移植的小型报告 (37)。
最后，除了伴随的肾脏风险外，越来越多的证据表明高草酸尿症可能是心血管并发症发病机制的一个因素。血浆草酸盐升高与反应性心脏纤维化、血管钙化增加和血流动力学效应有关，如脉搏波速度降低和中心主动脉血压 (44-47)。因此，肠道高草酸尿症的影响可能远远超出结石。
当前疗法
没有针对肠道高草酸尿症的特殊疗法。目前的管理包括治疗潜在的疾病，目标是减少脂肪吸收不良。因为这并不总是可能或足够，减少草酸盐的 GI 吸收（并因此通过肾脏排泄）和/或减少钙的措施。需要减少尿液和肾小管液中的草酸盐结晶。例子包括减少脂肪或草酸盐的饮食消耗，使用钙补充剂来结合肠道中的草酸盐，以及增加每日液体摄入量以降低草酸钙浓度。最后，其他治疗，如胆汁酸或胆汁酸螯合剂、益生菌、草酸降解酶和钙补充剂。基础疾病的治疗，只要有可能，治疗潜在的 GI 疾病对于减少脂肪吸收不良和由此产生的肠道高草酸尿症至关重要。在过去的 30 年里，有大量病态肥胖患者接受了吸收不良的减肥手术，并且有发生严重高草酸尿症和肾脏疾病的风险失败 (29,48)。如果发生草酸盐肾病，逆转旁路可能会改善肾功能并减少草酸盐排泄，尽管逆转可能带来重大风险并且很少进行（49,50）。
在乳糜泻患者中，无麸质饮食治疗可将结石发生率降低至与对照水平相当（51）。在胰腺功能不全的患者中，例如继发于囊性纤维化，持续使用胰酶治疗可减少脂肪泻，从而可以防止结石形成 (52)。在炎症性肠病中，肠道高草酸尿症可以通过药物治疗来降低疾病活动度和避免，如果可能，手术切除小肠 (53)。
饮食措施
增加液体摄入量是一种通用的结石预防工具，是肠道高草酸尿症治疗的标准组成部分。然而，肠道高草酸尿症患者可能有短肠或腹泻，这限制了他们可以耐受的液体摄入量。低草酸盐饮食是一种明显的治疗策略 (50,54)。尽管使用低草酸盐饮食（每天 50 毫克或 0.57 毫摩尔）的研究规模很小，但许多 (55,56) 但并非全部 (54,57) 表明这种策略可减少尿草酸盐排泄。大多数研究还包括结合其他饮食干预措施，例如降低蛋白质或钠的摄入量，这限制了将它们结合起来进行分析的能力。虽然低脂肪、低草酸盐、中等蛋白质和正常钙的饮食已被证明可以减少肠道高草酸尿症中草酸钙的过饱和，但这种饮食对患者来说可能难以维持，并且可能对泌尿系统的影响很小。
草酸盐排泄。
目前的一项建议是在维持正常膳食钙的情况下将每日草酸盐摄入量降低到 50 毫克，尽管这可能难以长期维持，而且关于食物草酸盐含量的准确信息并不容易获得（58）。肠道高草酸尿症中的尿草酸排泄也与粪便中的脂肪含量直接相关，限制脂肪摄入已被证明可以减少尿草酸 (59,60)。低脂饮食还可以改善脂肪泻，从而减少粪便液体流失，从而进一步降低结石形成的风险。
钙补充剂已被用于结合肠道中的草酸盐，从而促进粪便中的排泄。1970 年代的多项小型研究表明，这种治疗降低了多种原因引起的肠道高草酸尿症患者的尿草酸盐，而尿钙没有显着增加 (61,62)。虽然这在理论上有利于降低草酸盐肾病的风险，但补钙对减少肠道高草酸尿症结石形成的有效性仍有待证明。对待-目前的算法建议使用元素钙，主要是在食用富含草酸盐的食物时，并监测 24 小时尿草酸盐和钙的排泄量。与碳酸钙相比，柠檬酸钙具有优越的生物利用度和对骨骼健康的潜在优势 (63)，并且肠道高草酸尿症患者通常表现出低柠檬酸尿症，并且可能受益于口服柠檬酸盐治疗 (59,64)。然而，目前尚不清楚哪种钙盐是一种更有效的草酸盐粘合剂 (59,60)。
其他方法
使用天然的结合胆汁酸可能有益于那些已知胆汁酸缺乏的回肠末端切除显着的患者，尽管这种方法缺乏明确的证据（65）。较早的研究表明，使用胆汁酸螯合剂（例如消胆胺）减少尿中的氧杂肠道高草酸尿症的晚期排泄 (66-69)。使用草酸脱羧酶的口服制剂在胃肠道中酶促降解草酸是一种较新的潜在治疗策略 (70)。一项在 16 名患有特发性和肠道高草酸尿症的参与者中进行的 2 期开放标签试验发现，服用 4 天的口服草酸脱羧酶使尿草酸排泄量减少了 14 毫克/天，在肠道患者中观察到的减少幅度更大（222.0 毫克/天）， 与特发性 (210.2 mg/d) 高草酸尿症 相比(71)。肠道高草酸尿症患者治疗 28 天的 3 期随机对照试验最近完成了一项后续 3 期随机对照试验，将评估口服草酸脱羧酶对肠道高草酸尿症患者结石复发的影响 (NCT03847090)。未来的研究可能会确定在结肠和小肠中操纵草酸盐转运的方法，但仍有许多工作要更好地了解这些途径 (72-74)。
未来方向
尽管在过去的 50 年里已经对胃肠道中的草酸盐吸收有了很多了解，但仍有许多差距。总体而言，文献有限，大多数临床研究都是小规模、单中心和非随机。此外，尽管已知的病理生理机制表明这应该是有益的，但没有明确的证据表明减少尿草酸盐会减少结石形成或保护肾功能。肠道高草酸尿症也有许多不同的潜在病因，对照试验有限。因此，肠道高草酸尿症的现有治疗数据存在显着问题，未来的研究应旨在将更多人群纳入随机对照试验。
肠道草酸盐转运的机制 在过去的 20 年里，草酸盐转运蛋白的分子鉴定取得了重大进展。几位研究人员已经证实 SLC26A6 蛋白可以在顶膜主动分泌草酸盐，肠细胞草酸盐减少，SLC26A6 缺失导致动物模型中的高氧尿症和草酸盐肾结石 (11,12)。与 SLC26A6 类似，爪蟾卵母细胞中的功能表达表明 SLC26A1 可以介导草酸转运 (75,76)。此外，一种 SLC26A1 基因敲除小鼠出现了高草酸血症、高草酸尿症和草酸钙肾结石类似于 SLC26A6 基因敲除小鼠 (77)，而另一株则没有 (78)。也有人提出通过 SLC26A3 在顶膜处发生主动的跨细胞草酸盐吸收 (79)。然而，异源表达研究表明人 SLC26A3 的草酸盐亲和力较差 (80)，SLC23A3 基因敲除小鼠尿草酸盐排泄量较低可能是由于这些小鼠表现出的腹泻，而不是减少跨细胞草酸盐的吸收。
总体而言，迄今为止，人类肠道中草酸盐转运的确切分子机制仍未完全了解。需要进一步的研究来确定草酸盐转运蛋白的分子特性和生理功能，以及它们在肠道高草酸尿症患者中的重要性。肠道微生物组在草酸盐中的潜在作用。过去 20 年的代谢和运输工作已将 O.formigenes 鉴定为专性厌氧菌，可降解草酸盐并刺激肠道中的草酸盐吸收 (5,81)。然而，使用在原发性高草酸尿症患者的临床试验中，O. formigenes 作为人类治疗剂并未降低尿草酸排泄或血浆草酸浓度 (5)，并且尚未在肠道高草酸尿症患者中进行广泛研究。多变的定植，流行病学证据表明定植与不同患者人群的肾结石风险之间存在关联。新出现的证据表明肠道微生物组的其他元素也可能参与草酸盐降解，维持微生物组的生物多样性对于维持足够的草酸盐代谢很重要 (81,82)。
结论
与脂肪吸收不良相关的多种胃肠道疾病可导致草酸盐过度吸收并导致肠道高草酸尿症。这种疾病最常见于短肠综合征和吸收不良减肥手术后（最常见的是 RYGB），但也可能发生在炎症性肠病和胰腺功能不全中。肠源性高草酸尿症与肾结石和 CKD 的风险较高有关。然而，很少有已发表的文献建议采取一致有效的措施来减轻肠道高草酸尿症的后果。显然需要更多的研究和新的治疗方法，并仔细分析临床试验的适当终点。