肠道菌群失衡加速老年痴呆的进程

人口老龄化加剧让老年人群健康成为热点话题，老年痴呆问题更是备受关注。老年痴呆是一种复杂的神经退行性病变，在关于老年痴呆的众多发病原因中，大脑中β淀粉样蛋白的积累触发的炎症反应和氧化损伤是最令人信服的假说。这一假说推动了相关药物的研发超过20年，然而，超过100个针对大脑中淀粉样蛋白的药物的临床试验都已失败告终，不能抑制老年痴呆的进程。所以现在大多把目光放在淀粉样蛋白靶向治疗以外的靶点上。

大脑中β淀粉样蛋白的沉积导致的神经炎症是老年痴呆发病的关键，然而，大脑炎症并不总是对大脑局部刺激的一种反应。肠道菌群失衡，作为精神疾病的一种风险因素，也可以引起大脑炎症反应。在前面，我们讨论过将患有老年痴呆的小鼠的肠道细菌移植到无菌小鼠体内，小鼠大脑中β淀粉样蛋白斑块明显更多（参阅：老年痴呆竟然是肠道微生物在作怪），近日，我们也讨论过补充一种复合益生菌能够有效缓解老年痴呆的进程（参阅：益生菌可以缓解老年痴呆的进程又有了新发现）。关于肠道菌群与老年痴呆的研究最近又有了新进展，一项发表在《Nature Communications》杂志上的研究发现，在果蝇老年痴呆模型中，肠道菌感染通过促进外周免疫细胞被“征召”到大脑进而激发神经退行性病变的发生，最终加速老年痴呆的进程。通过遗传耗竭这种免疫细胞可以削弱神经炎症，缓解神经退行性病变。进一步的研究发现，肠道感染增加外周血淋巴细胞的运动性，使得它们更容易迁移到大脑。这一研究突出了肠脑轴在调节老年痴呆进程中的重要性。

肠道菌群失调加重老年痴呆的进程

首先研究人员构建了一个大脑异位表达人类β-淀粉样蛋白的转基因果蝇，然后通过口服非致病性的肠道菌Ecc15进行感染，诱导肠道菌群失调。结果发现，与非感染的对照组相比，肠道菌感染导致的菌群失调显著增加了β-淀粉样蛋白的转基因果蝇的颗粒空泡变性，这是老年痴呆的主要病理特征之一。但是，感染正常果蝇不会导致可见的改变。寿命和自发活动是老年痴呆的两个重要的评估症状，老年痴呆患者的寿命和自发活动通常都显著降低。伴随着神经退行性病变，肠道感染的转基因果蝇的寿命和自发活动明显降低。转基因果蝇意味着老年痴呆的征兆，也就是说当一个人患有老年痴呆的时候，肠道菌群失衡会进一步加剧老年痴呆的病程，但是菌群失衡不会对正常人群在短期内造成可见的危害，可是我们不能忽视菌群失衡的长期影响。

那么，这种神经退行性相关的表型是由于肠道菌感染通过肠漏蔓延到大脑直接引起的吗？但是，研究发现，肠道菌感染并没有导致肠道通透性的变化，同时感染后在脑部也没有发现活性的Ecc15细菌，因此，在大脑内没有直接的肠道菌Ecc15感染。为了排除这些表型改变是宿主对于某种特定的肠道菌的反应，研究人员使用另一种肠道菌假单胞菌感染了转基因果蝇，也观察到了类似的表型变化。这些结果强烈的表明，持续的肠道感染对于参与调节果蝇的老年痴呆性神经退行性病变是至关重要的。

肠道感染加重老年痴呆的大脑炎症

神经炎症被广泛认为是老年痴呆病理发生的一个中心事件。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是参与老年痴呆发病的关键促炎因子。早期的临床试验表明TNF抑制剂可以延缓老年痴呆患者的认知损伤。β-淀粉样蛋白转基因果蝇的大脑中TNF的表达上调，肠道菌Ecc15的感染会导致TNF表达进一步上调。此外，促进炎症诱导的细胞凋亡的信号通路也明显增强。活性氧应激参与诱导和维持老年痴呆患者的慢性炎症状态。肠道感染可以显著增加活性氧的产生。因此，对于老年痴呆患者，肠道感染导致的菌群失调可能进一步诱导活性氧的产生，同时刺激大脑中的炎症反应，从而进一步加剧老年痴呆的进程。

肠道感染诱导外周免疫细胞迁移到大脑

外周免疫细胞能够将肠道菌群失调的信号传递到远端的器官，诱发果蝇先天性的免疫反应。而外周免疫细胞被“征召”到大脑在老年痴呆的发病中发挥重要作用。肠道感染导致大量外周淋巴细胞被征召到参与学习和记忆的脑区。通过遗传耗竭这种免疫细胞，肠道细菌感染导致的神经退行性病变显著降低，存活率显著改善，表明被征召的外周免疫细胞确实参与了神经退行性病变的发生。同时，这种免疫细胞的缺失也会降低肠道感染诱导的TNF表达和促凋亡信号通路的活性。因此，肠道感染导致的菌群失调促进外周淋巴细胞被征召到大脑，触发促炎因子的产生和促凋亡信号通路的激活，最终加剧老年痴呆的进程。

外周免疫细胞的迁移需要肠道和大脑的合作

肠道感染是如何诱导外周免疫细胞被征召到大脑的呢？研究人员首先怀疑是由于这种免疫细胞数量的增加导致的，然而，定量分析表明肠道感染并不会改变这种免疫细胞的总数。于是，研究人员推测可能是免疫细胞的运动性的增加促进这种迁移行为。确实，肠道感染能够显著增加这种免疫细胞的运动性，此外，细胞迁移所需的一种激酶的活性也明显增加。这表明，肠道感染通过增加免疫细胞的迁移行为为其向大脑的迁移创造更多的机会。同时，大脑也能够传递一些信息吸引这些免疫细胞的迁移。肠道感染后会显著增加大脑中的活性氧水平，因为以往的研究表明伤口和受损部位活性氧的产生能够吸引免疫细胞的迁移。所以研究人员通过过表达大脑中的一种基因削弱活性氧对肠道感染的反应，结果免疫细胞的迁移和神经退行性病变都显著降低。相反，如果通过基因敲除某一基因增加活性氧的水平，免疫细胞的迁移则明显增加。这表明大脑中的活性氧在吸引免疫细胞向大脑中的迁移中发挥至关重要的作用。免疫细胞向大脑的迁移发过来又会加速活性氧的产生，因为免疫细胞的缺失突变会显著降低大脑中的活性氧的产生。因此，肠脑轴共同调节着外周免疫细胞的运动以及大脑对其的吸引，调节神经退行性病变的发生。

以前的研究证明老年痴呆的小鼠的肠道细菌移植到无菌小鼠体内，小鼠大脑中β淀粉样蛋白斑块明显更多，表明肠道菌群在老年痴呆的发病中可能发挥着重要作用。与以前的研究不同，该研究直接通过肠道感染诱导菌群失调，发现菌群失调可以加重老年痴呆的进程，更进一步证明了肠道菌群的作用。确实，研究人员通过让老年痴呆模型小鼠口服复合益生菌调节肠道菌群能够对神经元通路产生积极影响，进而延缓老年痴呆症的进程。伊斯兰阿萨德大学的一项临床试验也发现每日单一剂量的乳酸菌和双歧杆菌能够明显改善老年痴呆患者在简易精神状态评定量表中的评分情况，改善患者的认知水平。随着研究的继续进行，肠道菌群与老年痴呆的关系将越来越明朗。面对β-淀粉样蛋白靶向治疗药物临床试验的屡次失败，肠道菌群将成为治疗的新靶点。